Палексия таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой 100 мг 20 шт

Боль

14. Опиоидные рецепторы

14.3. Виды опиоидных рецепторов

Номенклатура.

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином. Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором. Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов илидимеризации.

Подкомитет IUPHAR допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.

Рецептор Подтип Расположение  Функция 
мю (μ)MOP μ1, μ2, μ3
  • головной мозг
    • кора (слои III и IV)
    • таламус
    • стриосомы
    • околоводопроводное серое вещество
  • спинной мозг
  • периферические чувствительные нейроны
  • желудочно-кишечный тракт
μ1

анальгезия; физическая зависимость

:

μ2:

  • эйфория; физическая зависимость
  • угнетение дыхания
  • миоз
  • ослабление перистальтикиЖКТ

μ3:

неизвестна

дельта (δ)DOP δ1, δ2
  • головной мозг (ядро моста, миндалевидное тело, зрительный бугор, глубокие слои коры)
  • периферические чувствительные нейроны
  • анальгезия
  • антидепрессантныеэффекты
  • физическая зависимость
каппа (κ)KOP κ1, κ2, κ3
  • головной мозг
    • гипоталамус
    • околоводопроводное серое вещество
    • ограда
  • спинной мозг

    студенистое вещество

  • периферические чувствительные нейроны
  • анальгезия
  • седация
  • миоз
  • угнетение выработки АДГ
  • дисфория
Ноцицептиновый рецепторNOP (ORL1)
  • головной мозг
    • кора
    • миндалевидное тело
    • гиппокамп
    • перегородочные ядра
    • поводок
    • гипоталамус
  • спинной мозг
  • тревожность
  • депрессия
  • аппетит
  • развитие толерантности к μ-агонистам

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды. При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ

Экзогенныеправить | править вики-текст

Основная статья: Опиоиды

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

Вещество Сродство к рецепторам
μ δ κ
Морфин + + + +
Героин*, Метадон, Фентанил + +
Сальвинорин А +
Кодеин, Оксикодон, Гидрокодон, Декстропропоксифен ±
Буторфанол − − + +
Пентазоцин ± +
Бупренорфин ± − − − −
Налорфин +
Нальбуфин − − + +
Налоксон и Налтрексон − −
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — 

Расстройство деперсонализации

Налоксон и налтрексон изучались при лечении расстройства деперсонализации . В исследовании 2001 года с налоксоном у трех из четырнадцати пациентов симптомы деперсонализации полностью исчезли, а у семи наблюдалось заметное улучшение. Результаты исследования налтрексона 2005 г. были немного менее обнадеживающими: в среднем на 30% уменьшилось количество симптомов, как измерено тремя утвержденными шкалами диссоциации . Предполагается, что более драматический результат налоксона по сравнению с налтрексоном связан с разным сродством / селективностью к опиоидным рецепторам с налоксоном (в частности, более сильной блокадой KOR), что, по-видимому, лучше подходит для людей с расстройством деперсонализации.

Лечение героиновой зависимости

В лечении опиоидной наркомании, в том числе и героиновой, используют заместительную терапию. В большинстве стран Западной Европы и в США препаратом выбора является синтетический опиат Метадон. Он вступает в конкурентную борьбу с героином за опиоидные рецепторы и вытесняет последний. Метадон обладает продолжительным (24-36 часов) периодом выведения, поэтому его вводят 1 раз в 2-3 суток.

Препарат используется в наркологии более полувека. Является лекарством системного действия. Выпускается в твердой и жидкой формах. В жидкой его преимущественно используют для купирования абстинентного синдрома. Таблетки – в заместительной и противорецидивной терапии.

На первом этапе зависимый человек получает минимальную терапевтическую дозу – 0,03-0,04 г в день. Дозировка может увеличиваться на 0,01 г раз в 2 суток до достижения стабилизации состояния при синдроме отмены. При этом доза Метадона может варьироваться от 0,05 до 0,08 г/сут. Пациент ежедневно посещает клинику, где ему выдают суточную дозу препарата. Затем частота посещений становится реже.

В наркологии применяют 2 типа метадоновых программ:

  • долгосрочную – продолжительностью от 0,5 до 2 лет;
  • краткосрочную – полугодовую.

Существуют как сторонники, так и противники метадоновой заместительной терапии. Сторонники утверждают, что программа позволяет:

  1. Контролировать медперсоналом процесс отвыкания от тяжелых наркотических веществ.
  2. Снизить криминогенность, поскольку препарат выдают больному, и нет необходимости воровать деньги на дозу или наркотики.
  3. Избежать инфекционных заболеваний (гепатитов, СПИДа), обусловленных внутривенным введением наркотиков, так как Метадон употребляют перорально.

Противники утверждают, и это подтверждено статистическими данными, что, «сидя» на Метадоне, наркоманы параллельно продолжают употреблять героин. Это приводит к острой интоксикации – передозировке. Некоторые больные продают препарат, вовлекая в наркотическую зависимость других людей. 

Современная наркология применяет для заместительной терапии более безопасные препараты ненаркотического ряда.

Н1‑блокаторы II поколения

Антигистаминные препараты II поколения были разработаны для устранения недостатков их предшественников. В отличие от последних, современные Н1‑блокаторы связываются и диссоциируют с Н1‑рецепторами медленно. Благодаря продолжительной связи с гистаминовыми рецепторами они способны обеспечивать длительный эффект, позволяющий применять их 1–2 раза в сутки. Доказано, что при регулярном приёме всех препаратов II поколения на протяжении месяца их терапевтический ответ не снижается, то есть тахифилаксия не развивается.


Показания

Неседативные антигистаминные препараты являются препаратами первой линии для лечения лёгких и умеренных форм аллергического ринита. Их уместно рекомендовать клиентам с незначительными симптомами аллергических заболеваний, а также аллергией средней тяжести.


Преимущества

Будучи сопоставимыми с первыми Н1‑блокаторами по антиаллергической активности, представители II поколения не проявляют седативный эффект и многие другие неблагоприятные реакции, что связано с их высокой селективностью и значительно меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

К преимуществам следует отнести длительное действие, возможность однократного применения в сутки, а также отсутствие тахифилаксии.


Переносимость

Несмотря на очевидные преимущества, некоторые препараты II поколения обладают редким, но серьёзным побочным эффектом, — способность вызывать нарушения сердечного ритма в виде удлинения интервала QT, развития желудочковой аритмии (типа «пируэт»), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса. Подобные аритмии проявляются эпизодами головокружения, обмороками, однако нередко могут протекать бессимптомно.

Кардиотоксический эффект носит дозозависимый характер. При применении препаратов в терапевтических дозах аритмогенные свойства практически не проявляются. Это связано с тем, что большинство антигистаминных II поколения представляют собой пролекарства, которые почти не определяются в кровотоке из‑за быстрой биотрансформации с образованием активных и длительно действующих метаболитов. Следует отметить, что биотрансформация антигистаминных препаратов II поколения происходит с помощью изофермента системы цитохрома Р450, активность которого могут угнетать некоторые препараты, в частности, кетоконазол, итраконазол, флуоксетин, флавоноид, содержащийся в соке грейпфрута и ряд других.

При передозировке, повышении концентрации пролекарства в крови, а также состояниях, при которых снижается скорость биотрансформации препарата (например, циррозе печени, одновременном назначении с препаратами, угнетающими активность изофермента системы цитохрома Р450), выраженность кардиотоксического эффекта Н1‑блокаторов II поколения увеличивается. Дополнительными факторами риска служат уже существующий синдром удлинённого интервала QT, одновременный приём препаратов с аритмогенной активностью, электролитные нарушения.

В то же время при правильном применении, соблюдении режима дозирования и противопоказаний антигистаминные II поколения хорошо переносятся и могут считаться безопасными для лечения аллергических заболеваний.

Аритмогенных свойств лишены лоратадин — как сам препарат, так и его активный метаболит, — а также дезлоратадин и фексофенадин. Кстати, последние не метаболизируются с участием изофермента системы цитохрома Р450 и не вступают в лекарственные взаимодействия с препаратами, угнетающими его активность.


О чём предупредить клиента?

Отпуская препараты этой подгруппы, важно напомнить о необходимости соблюдения режима дозирования во избежание развития побочных эффектов, в частности, кардиотоксического действия.

Кроме того, уместно обратить внимание клиента на то, что антигистаминные II поколения не следует принимать одновременно с препаратами, которые конкурируют с ними за печёночный метаболизм (кетоконазол, итраконазол, ранитидин, флуоксетин и другие).

Открытие и развитие

Известно, что опиоидные препараты вызывают запор, индуцированный опиоидами (ОИК), ингибируя опорожнение желудка и уменьшая перистальтические волны, что приводит к замедленному всасыванию лекарств и большему поглощению воды из фекалий . У некоторых пациентов это может привести к твердому и сухому стулу и запорам .

ОИК является одним из наиболее распространенных побочных эффектов, вызываемых опиоидами, поэтому открытие ПАМОРА может предотвратить эффекты, которые часто ставят под угрозу лечение боли .

Метилналтрексон бромид был первым лекарством из этого класса, одобренным FDA . Он был обнаружен в 1979 году Леон Голдберг фармаколог в Университете Чикаго . Увидев страдания умирающего друга с ОИС, Голдберг протестировали различные производные от налтрексон , препарат , известный блокировать эффекты опиоидов. Его цель состояла в том, чтобы найти лекарство, которое не могло бы пройти гематоэнцефалический барьер , не влияя при этом на анальгетический эффект опиоидов. После смерти Голдберга его коллеги по университету продолжили разработку соединения. Он был одобрен FDA в апреле 2008 года, первоначально для лечения ОИК у взрослых пациентов с запущенным заболеванием, а затем и у взрослых пациентов с хронической нераковой болью.

В конце 1970-х Деннис М. Циммерман и его сотрудники из Lilly Research Laboratories , Индиана, провели исследование структурных концепций наркотических антагонистов, определенных в ряду 4-фенилпиперидина. Они сообщили, что N- метил- транс- 3,4-диметил-4-фенилпиперидин является чистым антагонистом опиоидных рецепторов с новым фармакофором . Для повышения эффективности они прикрепили фенольную группу к ароматическому кольцу , N- метил- транс- 3,4-диметил-4- (3-гидроксифенил) пиперидин. Эта структура была использована для конструирования и разработки других антагонистов опиоидных рецепторов, таких как альвимопан . Позднее в 2008 году Альвимопан был одобрен для использования в больницах для улучшения функции желудочно-кишечного тракта после частичной резекции толстой или тонкой кишки с первичным анастомозом . Налоксегол был одобрен в сентябре 2014 года, а налдемедин — в марте 2017 года для лечения ОИК у взрослых пациентов с хроническим раком.

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды. При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ

Экзогенныеправить | править вики-текст

Основная статья: Опиоиды

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

Вещество Сродство к рецепторам
μ δ κ
Морфин + + + +
Героин*, Метадон, Фентанил + +
Сальвинорин А +
Кодеин, Оксикодон, Гидрокодон, Декстропропоксифен ±
Буторфанол − − + +
Пентазоцин ± +
Бупренорфин ± − − − −
Налорфин +
Нальбуфин − − + +
Налоксон и Налтрексон − −
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — 

В популярной культуре

  • В эпизоде Хауса « Глубокая кожа » вводили опиоидные антагонисты, чтобы полностью снять у пациента симптомы зависимости / абстиненции, вызванные героином (во время индуцированной комы, чтобы облегчить сильную боль от их употребления), так что диагноз паранеопластического синдрома, вызванного раком, был дифференцированным.
  • В эпизоде Royal Pains персонаж опасно пытается пройти процедуру (и под наркозом ) в собственном доме.
  • В эпизоде ​​« Ганнибала» доктор Лектер вводит налоксон жене Джека Кроуфорда после того, как она пытается покончить жизнь самоубийством из-за передозировки морфина .

«Седативные» Н1‑блокаторы


Показания

Антигистаминные препараты I поколения сегодня не входят в клинические рекомендации по лечению аллергических заболеваний, в частности, аллергического ринита. Их ведущее показание — купирование острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления, в частности:

  • острая аллергическая крапивница;
  • аллергический отёк Квинке;
  • анафилактический шок;
  • острые аллергические реакции на пищевые продукты, укусы насекомых;
  • профилактика и лечение аллергии, обусловленной лекарственными средствами и др.


Преимущества

Востребованность Н1‑блокаторов I поколения обусловлена рядом их достоинств по сравнению с более современными средствами. Так, седативные антигистаминные имеют парентеральные формы, которые целесообразно вводить при острых аллергических реакциях и оказании неотложной помощи, в то время как препараты II поколения выпускаются большей частью в пероральной форме.

Ещё одно существенное отличие препаратов I поколения — способность значительно уменьшать выраженность зуда на коже за счёт антихолинергического и седативного эффектов. Средства этой группы также применяют для симптоматического лечения ОРВИ — как местно, так и системно. Доказано, что они способствуют уменьшению зуда в носу, чихания, уменьшению назальной секреции.

Антигистаминные препараты I поколения также выделяются широким спектром фармакологической активности, позволяющим применять их не только при аллергических заболеваниях. Так, седативные Н1‑блокаторы назначают для потенцирования действия анальгетиков и местных анестетиков (в качестве компонента литических смесей); для лечения ожогов, порезов, укусов насекомых (диметиндена малеат); в составе комплексной терапии тревожных расстройств (гидроксизин); при бессоннице, а также ряде других патологических состояний, в частности, при вестибулярных расстройствах, рвоте (в том числе у беременных, включая 1 триместр), мигрени (доксиламин, дименгидринат) и др.


Переносимость

Нельзя не отметить, что Н1‑блокаторы I поколения имеют и существенный недостаток, связанный с не самым высоким профилем безопасности. Побочные эффекты этих препаратов вызваны их проникновением через гематоэнцефалический барьер: на фоне их приёма могут развиваться вялость, сонливость, нарушение координации, головокружение, снижение способности и концентрации внимания. У детей иногда развиваются парадоксальные реакции — перевозбуждение. Возможна тахифилаксия, побочные эффекты со стороны пищеварительной системы — дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, учащение стула.


О чем предупредить клиента?

Отпуская седативные антигистаминные по рецепту врача, важно сообщить о способности этих препаратов снижать концентрацию внимания и оказывать снотворный эффект, а также рекомендовать посетителю избегать вождения автомобиля во время лечения.

Фармакокинетика.

Молекулярная масса , биодоступность , связывание с белками , период полувыведения , то время достижения максимальной концентрации в плазме крови и сродство связывания присутствуют в таблице ниже.

Таблица 1: Фармакокинетические параметры антагонистов μ-опиоидных рецепторов периферического действия
Химическое название Химическая структура Молекулярный вес (г / моль) Биодоступность (%) Связывание с белками плазмы (%) т 1/2 (ч) т макс Ki μ (нМ) Ki κ (нМ) Ki δ (нМ)
Бромид метилналтрексона 436,3 Низкий 11-15 8 30 минут 5,50 32,1 3453,8
Алвимопан 424,53 6 80-90 10-17 2 ч 0,77 40 4.4
Налоксегол 651 798 NA 4,2 6-11 2 ч 7,42 8,65 203,0
Нальдемедин 570,6 29 93–94 11 45 мин. 0,34 0,94 0,43
  • t 1/2 : биологический период полураспада
  • t max : время для достижения максимальной концентрации в плазме
  • pK i : измерение аффинности связывания лиганда

Метилналтрексон бромид имеет низкую биодоступность при приеме внутрь, и по этой причине его вводят подкожно через день . Около половины дозы выводится с мочой и несколько меньше — с калом, при этом 85% выводится в неизмененном виде.

Алвимопан имеет значительно низкую биодоступность (6%) из-за его высокой аффинности связывания и низкой скорости диссоциации . По сути, альвимопан опосредуется секрецией желчных путей со средним плазменным клиренсом 400 мл / мин. Метаболизм альвимопана осуществляется через кишечную флору, что приводит к гидролизу альвимопана до активного метаболита амида (ADL 08-0011). Однако этот метаболит считается не имеющим отношения к клиническому применению из-за его низкого сродства к связыванию.

При приеме налоксегола с жирной пищей абсорбция увеличивается. Клиренс в основном происходит за счет метаболизма в печени (P450-CYP3A) с неизвестным действием метаболитов. Налоксегол имеет небольшие фрагменты, которые выводятся почками .

Метаболиты налдемедина в основном переходят через CYP3A в норнальдемедин, а также через UDP-глюкуронозилтрансферазу 1A3 до налдемедина 3-G, но в меньшей степени. Оба этих метаболита являются антагонистами опиоидных рецепторов, но менее эффективны, чем исходное соединение .

Селективные антагонисты

Все центрально активные опиоидные антагонисты, широко используемые в медицине, являются неселективными, либо блокируют несколько опиоидных рецепторов, либо блокируют MOR, но активируют KOR. Однако для научных исследований необходимы селективные антагонисты, которые могут блокировать один из опиоидных рецепторов, но не влияют на другие. Это привело к разработке антагонистов, которые обладают высокой избирательностью к одному из четырех рецепторов:

  • Ципродим — селективный антагонист MOR.
  • Налтриндол — селективный антагонист DOR.
  • Норбиналторфимин — селективный антагонист KOR.
  • J-113,397 — селективный антагонист рецепторов ноцицептина (NOP).

Другие селективные антагонисты также известны, но четыре перечисленных выше были первыми селективными антагонистами, обнаруженными для каждого соответствующего опиоидного рецептора, и до сих пор используются наиболее широко.

В дополнение к селективным антагонистам, AT-076 является неселективным сбалансированным антагонистом всех четырех опиоидных рецепторов и был первым подобным агентом, который был обнаружен.

Общий подход к терапии зависимости

Лечение наркотической аддикции проходит поэтапно:

  1. I этап – лишение пациента возможности употреблять наркотики, купирование синдрома отказа (абстинентного синдрома), очищение организма от метаболитов, токсинов.
  2. II этап – нормализация обменных процессов, восстановление психического состояния, коррекция поведенческих расстройств.
  3. III этап – выявление триггера (с англ. trigger — «спусковой крючок»), явившегося причиной развития психической зависимости и проведение «прицельной» терапии.
  4. IV этап – выявление причин, условий, вызывающих рецидив заболевания, разработка программы противорецидивной и поддерживающей терапии.

Первые 2 этапа помогают устранить физиологическую зависимость, активизировать внутренние процессы восстановления и самоизлечения. Они проводятся в стационаре под наблюдением медперсонала и при соблюдении строгой изоляции больного от привычного окружения.

Работа с психикой пациента начинается еще до поступления в стационар и продолжается после выписки из клиники. С зависимым работают психотерапевты, психиатры. Часть терапии проходит в амбулаторных условиях.

Список антагонистов опиоидов

Ниже приведены все антагонисты или обратные агонисты μ-опиоидных рецепторов (MOR) . Многие из них также связываются с κ-опиоидным рецептором (KOR) и / или δ-опиоидным рецептором (DOR), где они по-разному ведут себя как антагонисты и / или агонисты.

Централизованно активный

Эти препараты используются в основном в качестве антидотов для предотвращения передозировки опиоидов и для лечения алкогольной и опиоидной зависимости (блокируя эффекты, а именно эйфорию , от опиоидов, чтобы препятствовать злоупотреблению ).

  • Налоксон
  • Налтрексон
  • Налмефене

Дипренорфин используется только в ветеринарии .

Налодайн

Периферийно ограничено

Эти препараты используются в основном для лечения запоров, вызванных опиоидами .

  • 6β-налтрексол
  • Акселопран
  • Бевенопран
  • Метилсамидорфан
  • Нальдемедин

Бупренорфин и дезоцин являются частичными агонистами MOR, но антагонистами KOR. Напротив, эптазоцин является антагонистом MOR, но агонистом KOR; то же самое верно и для налорфина и леваллорфана. На рынке также имеется множество частичных агонистов или смешанных агонистов-антагонистов MOR и KOR, включая буторфанол , леворфанол , налбуфин , пентазоцин и феназоцин . Все вышеупомянутые препараты могут быть описаны как модуляторы опиоидов, а не как чистые антагонисты. За исключением налорфина, все вышеперечисленные препараты используются в качестве анальгетиков (в силу того факта, что агонизм MOR и KOR независимо друг от друга способствует обезболиванию). Тем не менее, эти опиоидные анальгетики имеют атипичный свойства по сравнению с прототипическими чистым MOR полных агонистов опиоидных анальгетиков, такими как менее или отсутствие риски угнетения дыхания для частичных агонистов MOR и антагонистов, уменьшение или нет эйфории , злоупотребление потенциала , а также подверженность зависимости с MOR частичным агонисты / антагонисты, а также побочные эффекты, ограничивающие использование и дозу, такие как дисфория и галлюцинации с агонистами KOR. Кроме того, в связи с антагонизмом к KOR бупренорфин (в виде бупренорфина / самидорфана (ALKS-5461) или бупренорфина / налтрексона для блокирования его агонизма MOR) изучается для лечения депрессии и кокаиновой зависимости , как и другие антагонисты KOR, такие как CERC-501 (LY-2456302) и ранее JDTic и PF-4455242 (оба прекращены из-за опасений по поводу токсичности ).

Механизм действия

ПАМОРЫ действуют путем ингибирования связывания опиоидного агониста с μ-опиоидным рецептором (MOR). Целью лечения PAMORA является восстановление функции кишечной нервной системы (ENS). MOR обнаруживается в нескольких местах тела, а ПАМОРА является конкурентным антагонистом связывания с рецептором. MOR в желудочно-кишечном тракте являются основными рецепторами, которые PAMORA предназначены для блокирования и предотвращения связывания опиоидных агонистов. ПАМОРЫ используются при лечении опиоидно-индуцированной дисфункции кишечника (OIBD), потенциального побочного эффекта, вызванного хроническим употреблением опиоидов. ПАМОРЫ действуют на три патофизиологических механизма этого неблагоприятного воздействия. Они действуют на кишках , секреции кишечника и сфинктер функции.

Эффект ПАМОРА на моторику кишечника заключается в том, что он может повысить тонус покоя в круговом мышечном слое. Антагонист усиливает действие на тонизирующее угнетение мышечного тонуса . Это нормализует тонус кругового мышечного слоя и, следовательно, предотвратит ритмические сокращения, вызванные опиоидами. Когда эти два фактора объединяются, это приводит к сокращению . Подразумевали эти эффекты будут уменьшать пассивное поглощение жидкостей , который помогает с уменьшением симптомов OIBD , такими как запор, кишечник спазм и брюшной судорога .

Эффект PAMORAs на секрецию кишечника поможет обратить вспять снижение образования цАМФ, которое вызывают опиоидные агонисты. Также антагонист установит нормальную секрецию хлорида . Опиоиды агонисты могут также уменьшить секрецию из пептидов , увеличивая симпатическую нервную систему через мю-рецепторы в ENS, которые могут привести к сушилке и более твердому стулу. ПАМОРЫ действуют против него, поэтому стул становится мягче и менее сухим.

Влияние ПАМОРА на функцию сфинктера в теории заключается в регулировании координации движений. Антагонист может предотвратить дисфункцию сфинктера Одди , вызванную опиоидами. Антагонисты также могут уменьшить дисфункцию анального сфинктера, вызванную опиоидами. Дисфункция связана с натуживанием , геморроем и неполным опорожнением.







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

 

Палексия таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой 100 мг 20 шт

Боль

14. Опиоидные рецепторы

14.3. Виды опиоидных рецепторов

Номенклатура.

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином. Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором. Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов илидимеризации.

Подкомитет IUPHAR допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.

Рецептор Подтип Расположение  Функция 
мю (μ)MOP μ1, μ2, μ3
  • головной мозг
    • кора (слои III и IV)
    • таламус
    • стриосомы
    • околоводопроводное серое вещество
  • спинной мозг
  • периферические чувствительные нейроны
  • желудочно-кишечный тракт
μ1

анальгезия; физическая зависимость

:

μ2:

  • эйфория; физическая зависимость
  • угнетение дыхания
  • миоз
  • ослабление перистальтикиЖКТ

μ3:

неизвестна

дельта (δ)DOP δ1, δ2
  • головной мозг (ядро моста, миндалевидное тело, зрительный бугор, глубокие слои коры)
  • периферические чувствительные нейроны
  • анальгезия
  • антидепрессантныеэффекты
  • физическая зависимость
каппа (κ)KOP κ1, κ2, κ3
  • головной мозг
    • гипоталамус
    • околоводопроводное серое вещество
    • ограда
  • спинной мозг

    студенистое вещество

  • периферические чувствительные нейроны
  • анальгезия
  • седация
  • миоз
  • угнетение выработки АДГ
  • дисфория
Ноцицептиновый рецепторNOP (ORL1)
  • головной мозг
    • кора
    • миндалевидное тело
    • гиппокамп
    • перегородочные ядра
    • поводок
    • гипоталамус
  • спинной мозг
  • тревожность
  • депрессия
  • аппетит
  • развитие толерантности к μ-агонистам

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды. При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ

Экзогенныеправить | править вики-текст

Основная статья: Опиоиды

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

Вещество Сродство к рецепторам
μ δ κ
Морфин + + + +
Героин*, Метадон, Фентанил + +
Сальвинорин А +
Кодеин, Оксикодон, Гидрокодон, Декстропропоксифен ±
Буторфанол − − + +
Пентазоцин ± +
Бупренорфин ± − − − −
Налорфин +
Нальбуфин − − + +
Налоксон и Налтрексон − −
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — 

Расстройство деперсонализации

Налоксон и налтрексон изучались при лечении расстройства деперсонализации . В исследовании 2001 года с налоксоном у трех из четырнадцати пациентов симптомы деперсонализации полностью исчезли, а у семи наблюдалось заметное улучшение. Результаты исследования налтрексона 2005 г. были немного менее обнадеживающими: в среднем на 30% уменьшилось количество симптомов, как измерено тремя утвержденными шкалами диссоциации . Предполагается, что более драматический результат налоксона по сравнению с налтрексоном связан с разным сродством / селективностью к опиоидным рецепторам с налоксоном (в частности, более сильной блокадой KOR), что, по-видимому, лучше подходит для людей с расстройством деперсонализации.

Лечение героиновой зависимости

В лечении опиоидной наркомании, в том числе и героиновой, используют заместительную терапию. В большинстве стран Западной Европы и в США препаратом выбора является синтетический опиат Метадон. Он вступает в конкурентную борьбу с героином за опиоидные рецепторы и вытесняет последний. Метадон обладает продолжительным (24-36 часов) периодом выведения, поэтому его вводят 1 раз в 2-3 суток.

Препарат используется в наркологии более полувека. Является лекарством системного действия. Выпускается в твердой и жидкой формах. В жидкой его преимущественно используют для купирования абстинентного синдрома. Таблетки – в заместительной и противорецидивной терапии.

На первом этапе зависимый человек получает минимальную терапевтическую дозу – 0,03-0,04 г в день. Дозировка может увеличиваться на 0,01 г раз в 2 суток до достижения стабилизации состояния при синдроме отмены. При этом доза Метадона может варьироваться от 0,05 до 0,08 г/сут. Пациент ежедневно посещает клинику, где ему выдают суточную дозу препарата. Затем частота посещений становится реже.

В наркологии применяют 2 типа метадоновых программ:

  • долгосрочную – продолжительностью от 0,5 до 2 лет;
  • краткосрочную – полугодовую.

Существуют как сторонники, так и противники метадоновой заместительной терапии. Сторонники утверждают, что программа позволяет:

  1. Контролировать медперсоналом процесс отвыкания от тяжелых наркотических веществ.
  2. Снизить криминогенность, поскольку препарат выдают больному, и нет необходимости воровать деньги на дозу или наркотики.
  3. Избежать инфекционных заболеваний (гепатитов, СПИДа), обусловленных внутривенным введением наркотиков, так как Метадон употребляют перорально.

Противники утверждают, и это подтверждено статистическими данными, что, «сидя» на Метадоне, наркоманы параллельно продолжают употреблять героин. Это приводит к острой интоксикации – передозировке. Некоторые больные продают препарат, вовлекая в наркотическую зависимость других людей. 

Современная наркология применяет для заместительной терапии более безопасные препараты ненаркотического ряда.

Н1‑блокаторы II поколения

Антигистаминные препараты II поколения были разработаны для устранения недостатков их предшественников. В отличие от последних, современные Н1‑блокаторы связываются и диссоциируют с Н1‑рецепторами медленно. Благодаря продолжительной связи с гистаминовыми рецепторами они способны обеспечивать длительный эффект, позволяющий применять их 1–2 раза в сутки. Доказано, что при регулярном приёме всех препаратов II поколения на протяжении месяца их терапевтический ответ не снижается, то есть тахифилаксия не развивается.


Показания

Неседативные антигистаминные препараты являются препаратами первой линии для лечения лёгких и умеренных форм аллергического ринита. Их уместно рекомендовать клиентам с незначительными симптомами аллергических заболеваний, а также аллергией средней тяжести.


Преимущества

Будучи сопоставимыми с первыми Н1‑блокаторами по антиаллергической активности, представители II поколения не проявляют седативный эффект и многие другие неблагоприятные реакции, что связано с их высокой селективностью и значительно меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

К преимуществам следует отнести длительное действие, возможность однократного применения в сутки, а также отсутствие тахифилаксии.


Переносимость

Несмотря на очевидные преимущества, некоторые препараты II поколения обладают редким, но серьёзным побочным эффектом, — способность вызывать нарушения сердечного ритма в виде удлинения интервала QT, развития желудочковой аритмии (типа «пируэт»), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса. Подобные аритмии проявляются эпизодами головокружения, обмороками, однако нередко могут протекать бессимптомно.

Кардиотоксический эффект носит дозозависимый характер. При применении препаратов в терапевтических дозах аритмогенные свойства практически не проявляются. Это связано с тем, что большинство антигистаминных II поколения представляют собой пролекарства, которые почти не определяются в кровотоке из‑за быстрой биотрансформации с образованием активных и длительно действующих метаболитов. Следует отметить, что биотрансформация антигистаминных препаратов II поколения происходит с помощью изофермента системы цитохрома Р450, активность которого могут угнетать некоторые препараты, в частности, кетоконазол, итраконазол, флуоксетин, флавоноид, содержащийся в соке грейпфрута и ряд других.

При передозировке, повышении концентрации пролекарства в крови, а также состояниях, при которых снижается скорость биотрансформации препарата (например, циррозе печени, одновременном назначении с препаратами, угнетающими активность изофермента системы цитохрома Р450), выраженность кардиотоксического эффекта Н1‑блокаторов II поколения увеличивается. Дополнительными факторами риска служат уже существующий синдром удлинённого интервала QT, одновременный приём препаратов с аритмогенной активностью, электролитные нарушения.

В то же время при правильном применении, соблюдении режима дозирования и противопоказаний антигистаминные II поколения хорошо переносятся и могут считаться безопасными для лечения аллергических заболеваний.

Аритмогенных свойств лишены лоратадин — как сам препарат, так и его активный метаболит, — а также дезлоратадин и фексофенадин. Кстати, последние не метаболизируются с участием изофермента системы цитохрома Р450 и не вступают в лекарственные взаимодействия с препаратами, угнетающими его активность.


О чём предупредить клиента?

Отпуская препараты этой подгруппы, важно напомнить о необходимости соблюдения режима дозирования во избежание развития побочных эффектов, в частности, кардиотоксического действия.

Кроме того, уместно обратить внимание клиента на то, что антигистаминные II поколения не следует принимать одновременно с препаратами, которые конкурируют с ними за печёночный метаболизм (кетоконазол, итраконазол, ранитидин, флуоксетин и другие).

Открытие и развитие

Известно, что опиоидные препараты вызывают запор, индуцированный опиоидами (ОИК), ингибируя опорожнение желудка и уменьшая перистальтические волны, что приводит к замедленному всасыванию лекарств и большему поглощению воды из фекалий . У некоторых пациентов это может привести к твердому и сухому стулу и запорам .

ОИК является одним из наиболее распространенных побочных эффектов, вызываемых опиоидами, поэтому открытие ПАМОРА может предотвратить эффекты, которые часто ставят под угрозу лечение боли .

Метилналтрексон бромид был первым лекарством из этого класса, одобренным FDA . Он был обнаружен в 1979 году Леон Голдберг фармаколог в Университете Чикаго . Увидев страдания умирающего друга с ОИС, Голдберг протестировали различные производные от налтрексон , препарат , известный блокировать эффекты опиоидов. Его цель состояла в том, чтобы найти лекарство, которое не могло бы пройти гематоэнцефалический барьер , не влияя при этом на анальгетический эффект опиоидов. После смерти Голдберга его коллеги по университету продолжили разработку соединения. Он был одобрен FDA в апреле 2008 года, первоначально для лечения ОИК у взрослых пациентов с запущенным заболеванием, а затем и у взрослых пациентов с хронической нераковой болью.

В конце 1970-х Деннис М. Циммерман и его сотрудники из Lilly Research Laboratories , Индиана, провели исследование структурных концепций наркотических антагонистов, определенных в ряду 4-фенилпиперидина. Они сообщили, что N- метил- транс- 3,4-диметил-4-фенилпиперидин является чистым антагонистом опиоидных рецепторов с новым фармакофором . Для повышения эффективности они прикрепили фенольную группу к ароматическому кольцу , N- метил- транс- 3,4-диметил-4- (3-гидроксифенил) пиперидин. Эта структура была использована для конструирования и разработки других антагонистов опиоидных рецепторов, таких как альвимопан . Позднее в 2008 году Альвимопан был одобрен для использования в больницах для улучшения функции желудочно-кишечного тракта после частичной резекции толстой или тонкой кишки с первичным анастомозом . Налоксегол был одобрен в сентябре 2014 года, а налдемедин — в марте 2017 года для лечения ОИК у взрослых пациентов с хроническим раком.

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды. При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ

Экзогенныеправить | править вики-текст

Основная статья: Опиоиды

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

Вещество Сродство к рецепторам
μ δ κ
Морфин + + + +
Героин*, Метадон, Фентанил + +
Сальвинорин А +
Кодеин, Оксикодон, Гидрокодон, Декстропропоксифен ±
Буторфанол − − + +
Пентазоцин ± +
Бупренорфин ± − − − −
Налорфин +
Нальбуфин − − + +
Налоксон и Налтрексон − −
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — 

В популярной культуре

  • В эпизоде Хауса « Глубокая кожа » вводили опиоидные антагонисты, чтобы полностью снять у пациента симптомы зависимости / абстиненции, вызванные героином (во время индуцированной комы, чтобы облегчить сильную боль от их употребления), так что диагноз паранеопластического синдрома, вызванного раком, был дифференцированным.
  • В эпизоде Royal Pains персонаж опасно пытается пройти процедуру (и под наркозом ) в собственном доме.
  • В эпизоде ​​« Ганнибала» доктор Лектер вводит налоксон жене Джека Кроуфорда после того, как она пытается покончить жизнь самоубийством из-за передозировки морфина .

«Седативные» Н1‑блокаторы


Показания

Антигистаминные препараты I поколения сегодня не входят в клинические рекомендации по лечению аллергических заболеваний, в частности, аллергического ринита. Их ведущее показание — купирование острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления, в частности:

  • острая аллергическая крапивница;
  • аллергический отёк Квинке;
  • анафилактический шок;
  • острые аллергические реакции на пищевые продукты, укусы насекомых;
  • профилактика и лечение аллергии, обусловленной лекарственными средствами и др.


Преимущества

Востребованность Н1‑блокаторов I поколения обусловлена рядом их достоинств по сравнению с более современными средствами. Так, седативные антигистаминные имеют парентеральные формы, которые целесообразно вводить при острых аллергических реакциях и оказании неотложной помощи, в то время как препараты II поколения выпускаются большей частью в пероральной форме.

Ещё одно существенное отличие препаратов I поколения — способность значительно уменьшать выраженность зуда на коже за счёт антихолинергического и седативного эффектов. Средства этой группы также применяют для симптоматического лечения ОРВИ — как местно, так и системно. Доказано, что они способствуют уменьшению зуда в носу, чихания, уменьшению назальной секреции.

Антигистаминные препараты I поколения также выделяются широким спектром фармакологической активности, позволяющим применять их не только при аллергических заболеваниях. Так, седативные Н1‑блокаторы назначают для потенцирования действия анальгетиков и местных анестетиков (в качестве компонента литических смесей); для лечения ожогов, порезов, укусов насекомых (диметиндена малеат); в составе комплексной терапии тревожных расстройств (гидроксизин); при бессоннице, а также ряде других патологических состояний, в частности, при вестибулярных расстройствах, рвоте (в том числе у беременных, включая 1 триместр), мигрени (доксиламин, дименгидринат) и др.


Переносимость

Нельзя не отметить, что Н1‑блокаторы I поколения имеют и существенный недостаток, связанный с не самым высоким профилем безопасности. Побочные эффекты этих препаратов вызваны их проникновением через гематоэнцефалический барьер: на фоне их приёма могут развиваться вялость, сонливость, нарушение координации, головокружение, снижение способности и концентрации внимания. У детей иногда развиваются парадоксальные реакции — перевозбуждение. Возможна тахифилаксия, побочные эффекты со стороны пищеварительной системы — дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, учащение стула.


О чем предупредить клиента?

Отпуская седативные антигистаминные по рецепту врача, важно сообщить о способности этих препаратов снижать концентрацию внимания и оказывать снотворный эффект, а также рекомендовать посетителю избегать вождения автомобиля во время лечения.

Фармакокинетика.

Молекулярная масса , биодоступность , связывание с белками , период полувыведения , то время достижения максимальной концентрации в плазме крови и сродство связывания присутствуют в таблице ниже.

Таблица 1: Фармакокинетические параметры антагонистов μ-опиоидных рецепторов периферического действия
Химическое название Химическая структура Молекулярный вес (г / моль) Биодоступность (%) Связывание с белками плазмы (%) т 1/2 (ч) т макс Ki μ (нМ) Ki κ (нМ) Ki δ (нМ)
Бромид метилналтрексона 436,3 Низкий 11-15 8 30 минут 5,50 32,1 3453,8
Алвимопан 424,53 6 80-90 10-17 2 ч 0,77 40 4.4
Налоксегол 651 798 NA 4,2 6-11 2 ч 7,42 8,65 203,0
Нальдемедин 570,6 29 93–94 11 45 мин. 0,34 0,94 0,43
  • t 1/2 : биологический период полураспада
  • t max : время для достижения максимальной концентрации в плазме
  • pK i : измерение аффинности связывания лиганда

Метилналтрексон бромид имеет низкую биодоступность при приеме внутрь, и по этой причине его вводят подкожно через день . Около половины дозы выводится с мочой и несколько меньше — с калом, при этом 85% выводится в неизмененном виде.

Алвимопан имеет значительно низкую биодоступность (6%) из-за его высокой аффинности связывания и низкой скорости диссоциации . По сути, альвимопан опосредуется секрецией желчных путей со средним плазменным клиренсом 400 мл / мин. Метаболизм альвимопана осуществляется через кишечную флору, что приводит к гидролизу альвимопана до активного метаболита амида (ADL 08-0011). Однако этот метаболит считается не имеющим отношения к клиническому применению из-за его низкого сродства к связыванию.

При приеме налоксегола с жирной пищей абсорбция увеличивается. Клиренс в основном происходит за счет метаболизма в печени (P450-CYP3A) с неизвестным действием метаболитов. Налоксегол имеет небольшие фрагменты, которые выводятся почками .

Метаболиты налдемедина в основном переходят через CYP3A в норнальдемедин, а также через UDP-глюкуронозилтрансферазу 1A3 до налдемедина 3-G, но в меньшей степени. Оба этих метаболита являются антагонистами опиоидных рецепторов, но менее эффективны, чем исходное соединение .

Селективные антагонисты

Все центрально активные опиоидные антагонисты, широко используемые в медицине, являются неселективными, либо блокируют несколько опиоидных рецепторов, либо блокируют MOR, но активируют KOR. Однако для научных исследований необходимы селективные антагонисты, которые могут блокировать один из опиоидных рецепторов, но не влияют на другие. Это привело к разработке антагонистов, которые обладают высокой избирательностью к одному из четырех рецепторов:

  • Ципродим — селективный антагонист MOR.
  • Налтриндол — селективный антагонист DOR.
  • Норбиналторфимин — селективный антагонист KOR.
  • J-113,397 — селективный антагонист рецепторов ноцицептина (NOP).

Другие селективные антагонисты также известны, но четыре перечисленных выше были первыми селективными антагонистами, обнаруженными для каждого соответствующего опиоидного рецептора, и до сих пор используются наиболее широко.

В дополнение к селективным антагонистам, AT-076 является неселективным сбалансированным антагонистом всех четырех опиоидных рецепторов и был первым подобным агентом, который был обнаружен.

Общий подход к терапии зависимости

Лечение наркотической аддикции проходит поэтапно:

  1. I этап – лишение пациента возможности употреблять наркотики, купирование синдрома отказа (абстинентного синдрома), очищение организма от метаболитов, токсинов.
  2. II этап – нормализация обменных процессов, восстановление психического состояния, коррекция поведенческих расстройств.
  3. III этап – выявление триггера (с англ. trigger — «спусковой крючок»), явившегося причиной развития психической зависимости и проведение «прицельной» терапии.
  4. IV этап – выявление причин, условий, вызывающих рецидив заболевания, разработка программы противорецидивной и поддерживающей терапии.

Первые 2 этапа помогают устранить физиологическую зависимость, активизировать внутренние процессы восстановления и самоизлечения. Они проводятся в стационаре под наблюдением медперсонала и при соблюдении строгой изоляции больного от привычного окружения.

Работа с психикой пациента начинается еще до поступления в стационар и продолжается после выписки из клиники. С зависимым работают психотерапевты, психиатры. Часть терапии проходит в амбулаторных условиях.

Список антагонистов опиоидов

Ниже приведены все антагонисты или обратные агонисты μ-опиоидных рецепторов (MOR) . Многие из них также связываются с κ-опиоидным рецептором (KOR) и / или δ-опиоидным рецептором (DOR), где они по-разному ведут себя как антагонисты и / или агонисты.

Централизованно активный

Эти препараты используются в основном в качестве антидотов для предотвращения передозировки опиоидов и для лечения алкогольной и опиоидной зависимости (блокируя эффекты, а именно эйфорию , от опиоидов, чтобы препятствовать злоупотреблению ).

  • Налоксон
  • Налтрексон
  • Налмефене

Дипренорфин используется только в ветеринарии .

Налодайн

Периферийно ограничено

Эти препараты используются в основном для лечения запоров, вызванных опиоидами .

  • 6β-налтрексол
  • Акселопран
  • Бевенопран
  • Метилсамидорфан
  • Нальдемедин

Бупренорфин и дезоцин являются частичными агонистами MOR, но антагонистами KOR. Напротив, эптазоцин является антагонистом MOR, но агонистом KOR; то же самое верно и для налорфина и леваллорфана. На рынке также имеется множество частичных агонистов или смешанных агонистов-антагонистов MOR и KOR, включая буторфанол , леворфанол , налбуфин , пентазоцин и феназоцин . Все вышеупомянутые препараты могут быть описаны как модуляторы опиоидов, а не как чистые антагонисты. За исключением налорфина, все вышеперечисленные препараты используются в качестве анальгетиков (в силу того факта, что агонизм MOR и KOR независимо друг от друга способствует обезболиванию). Тем не менее, эти опиоидные анальгетики имеют атипичный свойства по сравнению с прототипическими чистым MOR полных агонистов опиоидных анальгетиков, такими как менее или отсутствие риски угнетения дыхания для частичных агонистов MOR и антагонистов, уменьшение или нет эйфории , злоупотребление потенциала , а также подверженность зависимости с MOR частичным агонисты / антагонисты, а также побочные эффекты, ограничивающие использование и дозу, такие как дисфория и галлюцинации с агонистами KOR. Кроме того, в связи с антагонизмом к KOR бупренорфин (в виде бупренорфина / самидорфана (ALKS-5461) или бупренорфина / налтрексона для блокирования его агонизма MOR) изучается для лечения депрессии и кокаиновой зависимости , как и другие антагонисты KOR, такие как CERC-501 (LY-2456302) и ранее JDTic и PF-4455242 (оба прекращены из-за опасений по поводу токсичности ).

Механизм действия

ПАМОРЫ действуют путем ингибирования связывания опиоидного агониста с μ-опиоидным рецептором (MOR). Целью лечения PAMORA является восстановление функции кишечной нервной системы (ENS). MOR обнаруживается в нескольких местах тела, а ПАМОРА является конкурентным антагонистом связывания с рецептором. MOR в желудочно-кишечном тракте являются основными рецепторами, которые PAMORA предназначены для блокирования и предотвращения связывания опиоидных агонистов. ПАМОРЫ используются при лечении опиоидно-индуцированной дисфункции кишечника (OIBD), потенциального побочного эффекта, вызванного хроническим употреблением опиоидов. ПАМОРЫ действуют на три патофизиологических механизма этого неблагоприятного воздействия. Они действуют на кишках , секреции кишечника и сфинктер функции.

Эффект ПАМОРА на моторику кишечника заключается в том, что он может повысить тонус покоя в круговом мышечном слое. Антагонист усиливает действие на тонизирующее угнетение мышечного тонуса . Это нормализует тонус кругового мышечного слоя и, следовательно, предотвратит ритмические сокращения, вызванные опиоидами. Когда эти два фактора объединяются, это приводит к сокращению . Подразумевали эти эффекты будут уменьшать пассивное поглощение жидкостей , который помогает с уменьшением симптомов OIBD , такими как запор, кишечник спазм и брюшной судорога .

Эффект PAMORAs на секрецию кишечника поможет обратить вспять снижение образования цАМФ, которое вызывают опиоидные агонисты. Также антагонист установит нормальную секрецию хлорида . Опиоиды агонисты могут также уменьшить секрецию из пептидов , увеличивая симпатическую нервную систему через мю-рецепторы в ENS, которые могут привести к сушилке и более твердому стулу. ПАМОРЫ действуют против него, поэтому стул становится мягче и менее сухим.

Влияние ПАМОРА на функцию сфинктера в теории заключается в регулировании координации движений. Антагонист может предотвратить дисфункцию сфинктера Одди , вызванную опиоидами. Антагонисты также могут уменьшить дисфункцию анального сфинктера, вызванную опиоидами. Дисфункция связана с натуживанием , геморроем и неполным опорожнением.







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

 

Палексия таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой 100 мг 20 шт

Боль

14. Опиоидные рецепторы

14.3. Виды опиоидных рецепторов

Номенклатура.

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином. Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором. Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов илидимеризации.

Подкомитет IUPHAR допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.

Рецептор Подтип Расположение  Функция 
мю (μ)MOP μ1, μ2, μ3
  • головной мозг
    • кора (слои III и IV)
    • таламус
    • стриосомы
    • околоводопроводное серое вещество
  • спинной мозг
  • периферические чувствительные нейроны
  • желудочно-кишечный тракт
μ1

анальгезия; физическая зависимость

:

μ2:

  • эйфория; физическая зависимость
  • угнетение дыхания
  • миоз
  • ослабление перистальтикиЖКТ

μ3:

неизвестна

дельта (δ)DOP δ1, δ2
  • головной мозг (ядро моста, миндалевидное тело, зрительный бугор, глубокие слои коры)
  • периферические чувствительные нейроны
  • анальгезия
  • антидепрессантныеэффекты
  • физическая зависимость
каппа (κ)KOP κ1, κ2, κ3
  • головной мозг
    • гипоталамус
    • околоводопроводное серое вещество
    • ограда
  • спинной мозг

    студенистое вещество

  • периферические чувствительные нейроны
  • анальгезия
  • седация
  • миоз
  • угнетение выработки АДГ
  • дисфория
Ноцицептиновый рецепторNOP (ORL1)
  • головной мозг
    • кора
    • миндалевидное тело
    • гиппокамп
    • перегородочные ядра
    • поводок
    • гипоталамус
  • спинной мозг
  • тревожность
  • депрессия
  • аппетит
  • развитие толерантности к μ-агонистам

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды. При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ

Экзогенныеправить | править вики-текст

Основная статья: Опиоиды

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

Вещество Сродство к рецепторам
μ δ κ
Морфин + + + +
Героин*, Метадон, Фентанил + +
Сальвинорин А +
Кодеин, Оксикодон, Гидрокодон, Декстропропоксифен ±
Буторфанол − − + +
Пентазоцин ± +
Бупренорфин ± − − − −
Налорфин +
Нальбуфин − − + +
Налоксон и Налтрексон − −
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — 

Расстройство деперсонализации

Налоксон и налтрексон изучались при лечении расстройства деперсонализации . В исследовании 2001 года с налоксоном у трех из четырнадцати пациентов симптомы деперсонализации полностью исчезли, а у семи наблюдалось заметное улучшение. Результаты исследования налтрексона 2005 г. были немного менее обнадеживающими: в среднем на 30% уменьшилось количество симптомов, как измерено тремя утвержденными шкалами диссоциации . Предполагается, что более драматический результат налоксона по сравнению с налтрексоном связан с разным сродством / селективностью к опиоидным рецепторам с налоксоном (в частности, более сильной блокадой KOR), что, по-видимому, лучше подходит для людей с расстройством деперсонализации.

Лечение героиновой зависимости

В лечении опиоидной наркомании, в том числе и героиновой, используют заместительную терапию. В большинстве стран Западной Европы и в США препаратом выбора является синтетический опиат Метадон. Он вступает в конкурентную борьбу с героином за опиоидные рецепторы и вытесняет последний. Метадон обладает продолжительным (24-36 часов) периодом выведения, поэтому его вводят 1 раз в 2-3 суток.

Препарат используется в наркологии более полувека. Является лекарством системного действия. Выпускается в твердой и жидкой формах. В жидкой его преимущественно используют для купирования абстинентного синдрома. Таблетки – в заместительной и противорецидивной терапии.

На первом этапе зависимый человек получает минимальную терапевтическую дозу – 0,03-0,04 г в день. Дозировка может увеличиваться на 0,01 г раз в 2 суток до достижения стабилизации состояния при синдроме отмены. При этом доза Метадона может варьироваться от 0,05 до 0,08 г/сут. Пациент ежедневно посещает клинику, где ему выдают суточную дозу препарата. Затем частота посещений становится реже.

В наркологии применяют 2 типа метадоновых программ:

  • долгосрочную – продолжительностью от 0,5 до 2 лет;
  • краткосрочную – полугодовую.

Существуют как сторонники, так и противники метадоновой заместительной терапии. Сторонники утверждают, что программа позволяет:

  1. Контролировать медперсоналом процесс отвыкания от тяжелых наркотических веществ.
  2. Снизить криминогенность, поскольку препарат выдают больному, и нет необходимости воровать деньги на дозу или наркотики.
  3. Избежать инфекционных заболеваний (гепатитов, СПИДа), обусловленных внутривенным введением наркотиков, так как Метадон употребляют перорально.

Противники утверждают, и это подтверждено статистическими данными, что, «сидя» на Метадоне, наркоманы параллельно продолжают употреблять героин. Это приводит к острой интоксикации – передозировке. Некоторые больные продают препарат, вовлекая в наркотическую зависимость других людей. 

Современная наркология применяет для заместительной терапии более безопасные препараты ненаркотического ряда.

Н1‑блокаторы II поколения

Антигистаминные препараты II поколения были разработаны для устранения недостатков их предшественников. В отличие от последних, современные Н1‑блокаторы связываются и диссоциируют с Н1‑рецепторами медленно. Благодаря продолжительной связи с гистаминовыми рецепторами они способны обеспечивать длительный эффект, позволяющий применять их 1–2 раза в сутки. Доказано, что при регулярном приёме всех препаратов II поколения на протяжении месяца их терапевтический ответ не снижается, то есть тахифилаксия не развивается.


Показания

Неседативные антигистаминные препараты являются препаратами первой линии для лечения лёгких и умеренных форм аллергического ринита. Их уместно рекомендовать клиентам с незначительными симптомами аллергических заболеваний, а также аллергией средней тяжести.


Преимущества

Будучи сопоставимыми с первыми Н1‑блокаторами по антиаллергической активности, представители II поколения не проявляют седативный эффект и многие другие неблагоприятные реакции, что связано с их высокой селективностью и значительно меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

К преимуществам следует отнести длительное действие, возможность однократного применения в сутки, а также отсутствие тахифилаксии.


Переносимость

Несмотря на очевидные преимущества, некоторые препараты II поколения обладают редким, но серьёзным побочным эффектом, — способность вызывать нарушения сердечного ритма в виде удлинения интервала QT, развития желудочковой аритмии (типа «пируэт»), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса. Подобные аритмии проявляются эпизодами головокружения, обмороками, однако нередко могут протекать бессимптомно.

Кардиотоксический эффект носит дозозависимый характер. При применении препаратов в терапевтических дозах аритмогенные свойства практически не проявляются. Это связано с тем, что большинство антигистаминных II поколения представляют собой пролекарства, которые почти не определяются в кровотоке из‑за быстрой биотрансформации с образованием активных и длительно действующих метаболитов. Следует отметить, что биотрансформация антигистаминных препаратов II поколения происходит с помощью изофермента системы цитохрома Р450, активность которого могут угнетать некоторые препараты, в частности, кетоконазол, итраконазол, флуоксетин, флавоноид, содержащийся в соке грейпфрута и ряд других.

При передозировке, повышении концентрации пролекарства в крови, а также состояниях, при которых снижается скорость биотрансформации препарата (например, циррозе печени, одновременном назначении с препаратами, угнетающими активность изофермента системы цитохрома Р450), выраженность кардиотоксического эффекта Н1‑блокаторов II поколения увеличивается. Дополнительными факторами риска служат уже существующий синдром удлинённого интервала QT, одновременный приём препаратов с аритмогенной активностью, электролитные нарушения.

В то же время при правильном применении, соблюдении режима дозирования и противопоказаний антигистаминные II поколения хорошо переносятся и могут считаться безопасными для лечения аллергических заболеваний.

Аритмогенных свойств лишены лоратадин — как сам препарат, так и его активный метаболит, — а также дезлоратадин и фексофенадин. Кстати, последние не метаболизируются с участием изофермента системы цитохрома Р450 и не вступают в лекарственные взаимодействия с препаратами, угнетающими его активность.


О чём предупредить клиента?

Отпуская препараты этой подгруппы, важно напомнить о необходимости соблюдения режима дозирования во избежание развития побочных эффектов, в частности, кардиотоксического действия.

Кроме того, уместно обратить внимание клиента на то, что антигистаминные II поколения не следует принимать одновременно с препаратами, которые конкурируют с ними за печёночный метаболизм (кетоконазол, итраконазол, ранитидин, флуоксетин и другие).

Открытие и развитие

Известно, что опиоидные препараты вызывают запор, индуцированный опиоидами (ОИК), ингибируя опорожнение желудка и уменьшая перистальтические волны, что приводит к замедленному всасыванию лекарств и большему поглощению воды из фекалий . У некоторых пациентов это может привести к твердому и сухому стулу и запорам .

ОИК является одним из наиболее распространенных побочных эффектов, вызываемых опиоидами, поэтому открытие ПАМОРА может предотвратить эффекты, которые часто ставят под угрозу лечение боли .

Метилналтрексон бромид был первым лекарством из этого класса, одобренным FDA . Он был обнаружен в 1979 году Леон Голдберг фармаколог в Университете Чикаго . Увидев страдания умирающего друга с ОИС, Голдберг протестировали различные производные от налтрексон , препарат , известный блокировать эффекты опиоидов. Его цель состояла в том, чтобы найти лекарство, которое не могло бы пройти гематоэнцефалический барьер , не влияя при этом на анальгетический эффект опиоидов. После смерти Голдберга его коллеги по университету продолжили разработку соединения. Он был одобрен FDA в апреле 2008 года, первоначально для лечения ОИК у взрослых пациентов с запущенным заболеванием, а затем и у взрослых пациентов с хронической нераковой болью.

В конце 1970-х Деннис М. Циммерман и его сотрудники из Lilly Research Laboratories , Индиана, провели исследование структурных концепций наркотических антагонистов, определенных в ряду 4-фенилпиперидина. Они сообщили, что N- метил- транс- 3,4-диметил-4-фенилпиперидин является чистым антагонистом опиоидных рецепторов с новым фармакофором . Для повышения эффективности они прикрепили фенольную группу к ароматическому кольцу , N- метил- транс- 3,4-диметил-4- (3-гидроксифенил) пиперидин. Эта структура была использована для конструирования и разработки других антагонистов опиоидных рецепторов, таких как альвимопан . Позднее в 2008 году Альвимопан был одобрен для использования в больницах для улучшения функции желудочно-кишечного тракта после частичной резекции толстой или тонкой кишки с первичным анастомозом . Налоксегол был одобрен в сентябре 2014 года, а налдемедин — в марте 2017 года для лечения ОИК у взрослых пациентов с хроническим раком.

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды. При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ

Экзогенныеправить | править вики-текст

Основная статья: Опиоиды

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

Вещество Сродство к рецепторам
μ δ κ
Морфин + + + +
Героин*, Метадон, Фентанил + +
Сальвинорин А +
Кодеин, Оксикодон, Гидрокодон, Декстропропоксифен ±
Буторфанол − − + +
Пентазоцин ± +
Бупренорфин ± − − − −
Налорфин +
Нальбуфин − − + +
Налоксон и Налтрексон − −
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — 

В популярной культуре

  • В эпизоде Хауса « Глубокая кожа » вводили опиоидные антагонисты, чтобы полностью снять у пациента симптомы зависимости / абстиненции, вызванные героином (во время индуцированной комы, чтобы облегчить сильную боль от их употребления), так что диагноз паранеопластического синдрома, вызванного раком, был дифференцированным.
  • В эпизоде Royal Pains персонаж опасно пытается пройти процедуру (и под наркозом ) в собственном доме.
  • В эпизоде ​​« Ганнибала» доктор Лектер вводит налоксон жене Джека Кроуфорда после того, как она пытается покончить жизнь самоубийством из-за передозировки морфина .

«Седативные» Н1‑блокаторы


Показания

Антигистаминные препараты I поколения сегодня не входят в клинические рекомендации по лечению аллергических заболеваний, в частности, аллергического ринита. Их ведущее показание — купирование острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления, в частности:

  • острая аллергическая крапивница;
  • аллергический отёк Квинке;
  • анафилактический шок;
  • острые аллергические реакции на пищевые продукты, укусы насекомых;
  • профилактика и лечение аллергии, обусловленной лекарственными средствами и др.


Преимущества

Востребованность Н1‑блокаторов I поколения обусловлена рядом их достоинств по сравнению с более современными средствами. Так, седативные антигистаминные имеют парентеральные формы, которые целесообразно вводить при острых аллергических реакциях и оказании неотложной помощи, в то время как препараты II поколения выпускаются большей частью в пероральной форме.

Ещё одно существенное отличие препаратов I поколения — способность значительно уменьшать выраженность зуда на коже за счёт антихолинергического и седативного эффектов. Средства этой группы также применяют для симптоматического лечения ОРВИ — как местно, так и системно. Доказано, что они способствуют уменьшению зуда в носу, чихания, уменьшению назальной секреции.

Антигистаминные препараты I поколения также выделяются широким спектром фармакологической активности, позволяющим применять их не только при аллергических заболеваниях. Так, седативные Н1‑блокаторы назначают для потенцирования действия анальгетиков и местных анестетиков (в качестве компонента литических смесей); для лечения ожогов, порезов, укусов насекомых (диметиндена малеат); в составе комплексной терапии тревожных расстройств (гидроксизин); при бессоннице, а также ряде других патологических состояний, в частности, при вестибулярных расстройствах, рвоте (в том числе у беременных, включая 1 триместр), мигрени (доксиламин, дименгидринат) и др.


Переносимость

Нельзя не отметить, что Н1‑блокаторы I поколения имеют и существенный недостаток, связанный с не самым высоким профилем безопасности. Побочные эффекты этих препаратов вызваны их проникновением через гематоэнцефалический барьер: на фоне их приёма могут развиваться вялость, сонливость, нарушение координации, головокружение, снижение способности и концентрации внимания. У детей иногда развиваются парадоксальные реакции — перевозбуждение. Возможна тахифилаксия, побочные эффекты со стороны пищеварительной системы — дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, учащение стула.


О чем предупредить клиента?

Отпуская седативные антигистаминные по рецепту врача, важно сообщить о способности этих препаратов снижать концентрацию внимания и оказывать снотворный эффект, а также рекомендовать посетителю избегать вождения автомобиля во время лечения.

Фармакокинетика.

Молекулярная масса , биодоступность , связывание с белками , период полувыведения , то время достижения максимальной концентрации в плазме крови и сродство связывания присутствуют в таблице ниже.

Таблица 1: Фармакокинетические параметры антагонистов μ-опиоидных рецепторов периферического действия
Химическое название Химическая структура Молекулярный вес (г / моль) Биодоступность (%) Связывание с белками плазмы (%) т 1/2 (ч) т макс Ki μ (нМ) Ki κ (нМ) Ki δ (нМ)
Бромид метилналтрексона 436,3 Низкий 11-15 8 30 минут 5,50 32,1 3453,8
Алвимопан 424,53 6 80-90 10-17 2 ч 0,77 40 4.4
Налоксегол 651 798 NA 4,2 6-11 2 ч 7,42 8,65 203,0
Нальдемедин 570,6 29 93–94 11 45 мин. 0,34 0,94 0,43
  • t 1/2 : биологический период полураспада
  • t max : время для достижения максимальной концентрации в плазме
  • pK i : измерение аффинности связывания лиганда

Метилналтрексон бромид имеет низкую биодоступность при приеме внутрь, и по этой причине его вводят подкожно через день . Около половины дозы выводится с мочой и несколько меньше — с калом, при этом 85% выводится в неизмененном виде.

Алвимопан имеет значительно низкую биодоступность (6%) из-за его высокой аффинности связывания и низкой скорости диссоциации . По сути, альвимопан опосредуется секрецией желчных путей со средним плазменным клиренсом 400 мл / мин. Метаболизм альвимопана осуществляется через кишечную флору, что приводит к гидролизу альвимопана до активного метаболита амида (ADL 08-0011). Однако этот метаболит считается не имеющим отношения к клиническому применению из-за его низкого сродства к связыванию.

При приеме налоксегола с жирной пищей абсорбция увеличивается. Клиренс в основном происходит за счет метаболизма в печени (P450-CYP3A) с неизвестным действием метаболитов. Налоксегол имеет небольшие фрагменты, которые выводятся почками .

Метаболиты налдемедина в основном переходят через CYP3A в норнальдемедин, а также через UDP-глюкуронозилтрансферазу 1A3 до налдемедина 3-G, но в меньшей степени. Оба этих метаболита являются антагонистами опиоидных рецепторов, но менее эффективны, чем исходное соединение .

Селективные антагонисты

Все центрально активные опиоидные антагонисты, широко используемые в медицине, являются неселективными, либо блокируют несколько опиоидных рецепторов, либо блокируют MOR, но активируют KOR. Однако для научных исследований необходимы селективные антагонисты, которые могут блокировать один из опиоидных рецепторов, но не влияют на другие. Это привело к разработке антагонистов, которые обладают высокой избирательностью к одному из четырех рецепторов:

  • Ципродим — селективный антагонист MOR.
  • Налтриндол — селективный антагонист DOR.
  • Норбиналторфимин — селективный антагонист KOR.
  • J-113,397 — селективный антагонист рецепторов ноцицептина (NOP).

Другие селективные антагонисты также известны, но четыре перечисленных выше были первыми селективными антагонистами, обнаруженными для каждого соответствующего опиоидного рецептора, и до сих пор используются наиболее широко.

В дополнение к селективным антагонистам, AT-076 является неселективным сбалансированным антагонистом всех четырех опиоидных рецепторов и был первым подобным агентом, который был обнаружен.

Общий подход к терапии зависимости

Лечение наркотической аддикции проходит поэтапно:

  1. I этап – лишение пациента возможности употреблять наркотики, купирование синдрома отказа (абстинентного синдрома), очищение организма от метаболитов, токсинов.
  2. II этап – нормализация обменных процессов, восстановление психического состояния, коррекция поведенческих расстройств.
  3. III этап – выявление триггера (с англ. trigger — «спусковой крючок»), явившегося причиной развития психической зависимости и проведение «прицельной» терапии.
  4. IV этап – выявление причин, условий, вызывающих рецидив заболевания, разработка программы противорецидивной и поддерживающей терапии.

Первые 2 этапа помогают устранить физиологическую зависимость, активизировать внутренние процессы восстановления и самоизлечения. Они проводятся в стационаре под наблюдением медперсонала и при соблюдении строгой изоляции больного от привычного окружения.

Работа с психикой пациента начинается еще до поступления в стационар и продолжается после выписки из клиники. С зависимым работают психотерапевты, психиатры. Часть терапии проходит в амбулаторных условиях.

Список антагонистов опиоидов

Ниже приведены все антагонисты или обратные агонисты μ-опиоидных рецепторов (MOR) . Многие из них также связываются с κ-опиоидным рецептором (KOR) и / или δ-опиоидным рецептором (DOR), где они по-разному ведут себя как антагонисты и / или агонисты.

Централизованно активный

Эти препараты используются в основном в качестве антидотов для предотвращения передозировки опиоидов и для лечения алкогольной и опиоидной зависимости (блокируя эффекты, а именно эйфорию , от опиоидов, чтобы препятствовать злоупотреблению ).

  • Налоксон
  • Налтрексон
  • Налмефене

Дипренорфин используется только в ветеринарии .

Налодайн

Периферийно ограничено

Эти препараты используются в основном для лечения запоров, вызванных опиоидами .

  • 6β-налтрексол
  • Акселопран
  • Бевенопран
  • Метилсамидорфан
  • Нальдемедин

Бупренорфин и дезоцин являются частичными агонистами MOR, но антагонистами KOR. Напротив, эптазоцин является антагонистом MOR, но агонистом KOR; то же самое верно и для налорфина и леваллорфана. На рынке также имеется множество частичных агонистов или смешанных агонистов-антагонистов MOR и KOR, включая буторфанол , леворфанол , налбуфин , пентазоцин и феназоцин . Все вышеупомянутые препараты могут быть описаны как модуляторы опиоидов, а не как чистые антагонисты. За исключением налорфина, все вышеперечисленные препараты используются в качестве анальгетиков (в силу того факта, что агонизм MOR и KOR независимо друг от друга способствует обезболиванию). Тем не менее, эти опиоидные анальгетики имеют атипичный свойства по сравнению с прототипическими чистым MOR полных агонистов опиоидных анальгетиков, такими как менее или отсутствие риски угнетения дыхания для частичных агонистов MOR и антагонистов, уменьшение или нет эйфории , злоупотребление потенциала , а также подверженность зависимости с MOR частичным агонисты / антагонисты, а также побочные эффекты, ограничивающие использование и дозу, такие как дисфория и галлюцинации с агонистами KOR. Кроме того, в связи с антагонизмом к KOR бупренорфин (в виде бупренорфина / самидорфана (ALKS-5461) или бупренорфина / налтрексона для блокирования его агонизма MOR) изучается для лечения депрессии и кокаиновой зависимости , как и другие антагонисты KOR, такие как CERC-501 (LY-2456302) и ранее JDTic и PF-4455242 (оба прекращены из-за опасений по поводу токсичности ).

Механизм действия

ПАМОРЫ действуют путем ингибирования связывания опиоидного агониста с μ-опиоидным рецептором (MOR). Целью лечения PAMORA является восстановление функции кишечной нервной системы (ENS). MOR обнаруживается в нескольких местах тела, а ПАМОРА является конкурентным антагонистом связывания с рецептором. MOR в желудочно-кишечном тракте являются основными рецепторами, которые PAMORA предназначены для блокирования и предотвращения связывания опиоидных агонистов. ПАМОРЫ используются при лечении опиоидно-индуцированной дисфункции кишечника (OIBD), потенциального побочного эффекта, вызванного хроническим употреблением опиоидов. ПАМОРЫ действуют на три патофизиологических механизма этого неблагоприятного воздействия. Они действуют на кишках , секреции кишечника и сфинктер функции.

Эффект ПАМОРА на моторику кишечника заключается в том, что он может повысить тонус покоя в круговом мышечном слое. Антагонист усиливает действие на тонизирующее угнетение мышечного тонуса . Это нормализует тонус кругового мышечного слоя и, следовательно, предотвратит ритмические сокращения, вызванные опиоидами. Когда эти два фактора объединяются, это приводит к сокращению . Подразумевали эти эффекты будут уменьшать пассивное поглощение жидкостей , который помогает с уменьшением симптомов OIBD , такими как запор, кишечник спазм и брюшной судорога .

Эффект PAMORAs на секрецию кишечника поможет обратить вспять снижение образования цАМФ, которое вызывают опиоидные агонисты. Также антагонист установит нормальную секрецию хлорида . Опиоиды агонисты могут также уменьшить секрецию из пептидов , увеличивая симпатическую нервную систему через мю-рецепторы в ENS, которые могут привести к сушилке и более твердому стулу. ПАМОРЫ действуют против него, поэтому стул становится мягче и менее сухим.

Влияние ПАМОРА на функцию сфинктера в теории заключается в регулировании координации движений. Антагонист может предотвратить дисфункцию сфинктера Одди , вызванную опиоидами. Антагонисты также могут уменьшить дисфункцию анального сфинктера, вызванную опиоидами. Дисфункция связана с натуживанием , геморроем и неполным опорожнением.







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *