Атф

Фармакологические эффекты

Аденозин — это эндогенный пуриновый нуклеозид, который модулирует многие физиологические процессы. Передача клеточных сигналов аденозином осуществляется через четыре известных подтипа аденозиновых рецепторов ( A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ).

Концентрация внеклеточного аденозина из нормальных клеток составляет приблизительно 300 нМ; однако в ответ на клеточное повреждение (например, в воспалительной или ишемической ткани) эти концентрации быстро повышаются (600–1200 нМ). Таким образом, в отношении стресса или травмы функция аденозина заключается в первую очередь в цитопротекции, предотвращающей повреждение тканей во время гипоксии , ишемии и судорожной активности. Активация рецепторов A 2A вызывает совокупность ответов, которые в целом можно классифицировать как противовоспалительные. Ферментативное производство аденозина может быть противовоспалительным или иммунодепрессивным .

Аденозиновые рецепторы

Все подтипы аденозиновых рецепторов (A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ) являются рецепторами, связанными с G-белками . Четыре подтипа рецепторов дополнительно классифицируются на основании их способности либо стимулировать, либо ингибировать активность аденилатциклазы . Рецепторы A 1 соединяются с G i / o и снижают уровни цАМФ, в то время как рецепторы аденозина A 2 соединяются с G s , что стимулирует активность аденилатциклазы. Кроме того, рецепторы A 1 соединяются с G o , который, как сообщается, опосредует аденозиновое ингибирование проводимости Ca 2+ , тогда как рецепторы A 2B и A 3 также соединяются с G q и стимулируют активность фосфолипазы . Исследователи из Корнельского университета недавно показали, что аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в открытии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Мыши, которым вводили дозу аденозина, показали повышенный транспорт через ГЭБ антител к амилоидным бляшкам и пролекарств, связанных с болезнью Паркинсона, Альцгеймера, рассеянным склерозом и раком центральной нервной системы.

Рецептор стимулятора секреции грелина / гормона роста

Аденозин является эндогенным агонистом из рецептора гормона секреции грелина / роста . Однако, хотя он способен повышать аппетит , в отличие от других агонистов этого рецептора, аденозин не может индуцировать секрецию гормона роста и повышать его уровень в плазме.

Механизм действия

При внутривенном введении аденозин вызывает временную блокаду сердца в атриовентрикулярном (АВ) узле . Это опосредуется рецептором A 1 , ингибируя аденилатциклазу, снижая цАМФ и, таким образом, вызывая гиперполяризацию клеток за счет увеличения оттока K + через внутренние каналы K + выпрямителя , впоследствии ингибируя ток Ca 2+ . Он также вызывает эндотелиально-зависимое расслабление гладких мышц, находящихся внутри стенок артерий. Это вызывает расширение «нормальных» сегментов артерий, то есть там, где эндотелий не отделен от средней оболочки атеросклеротической бляшкой . Эта функция позволяет врачам использовать аденозин для проверки закупорки коронарных артерий, преувеличивая разницу между нормальным и аномальным сегментами.

Введение аденозина также снижает приток крови к коронарным артериям после окклюзии. Другие коронарные артерии расширяются при введении аденозина, в то время как сегмент после окклюзии уже максимально расширен, что называется процессом коронарного обкрадывания. Это приводит к тому, что меньше крови достигает ишемизированной ткани, что, в свою очередь, вызывает характерную боль в груди.

Сравнение подтипов рецепторов

Аденозиновые рецепторы
Приемник Неудобный Механизм Эффекты Агонисты Антагонисты
А 1 ADORA1 G i / o → AMPc ↑ / ↓

  • Торможение
  • Бронхоспазм
  • Сужение афферентного артериол в почке
  • N6-циклопентиладенозин
  • N6-3-метоксил-4-гидроксибензиладенин рибозид (B2)
  • Аденозин
  • CCPA
  • Некоторые бензодиазепины и барбитураты
  • 2′-MeCCPA
  • GR 79236
  • СДЗ ВАГ 994
  • Кофеин
  • теофиллин
  • 8-Циклопентил-1,3-диметилксантин (CPX)
  • 8-Циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX)
  • 8-фенил-1,3-дипропилксантин
  • PSB 36
А ADORA2A G s → AMPc ↑
  • Вазодилатация из коронарных артерий
  • Снижает дофаминергическую активность центральной нервной системы.
  • Подавление возбуждения центральных нейронов.
  • N6-3-метоксил-4-гидроксибензиладенин рибозид (B2)
  • ATL-146-й
  • CGS-21680
  • Регаденозон
  • Аденозин
  • Кофеин
  • теофиллин
  • истрадефиллин
  • SCH-58261
  • СЧ-442 416
  • ЗМ-241.385
А ADORA2B G s → AMPc ↑

Недавно обнаруженный A 2B a Gq → DAG и IP3 → высвобождает кальций → активирует кальмодулин → активирует киназу легкой цепи миозина → фосфорилирование легкой цепи миозина → легкая цепь миозина плюс актин → сужение бронхов

  • 5′-N-этилкарбоксамидоаденозин
  • ЗАЛ 60–6583
  • Аденозин
  • LUF-5835
  • LUF-5845
  • теофиллин
  • Кофеин
  • CVT-6883
  • MRS-1706
  • MRS-1754
  • ПСБ-603
  • PSB-0788
  • ПСБ-1115
А 3 ADORA3 G i / o → ↓ AMPc
  • Расслабление сердечных мышц
  • Сокращение гладких мышц
  • кардиопротекторное средство при ишемии сердца
  • Ингибирование из нейтрофилов дегрануляции
  • 2- (1-гексинил) -N-метиладенозин
  • CF-101 (IB-MECA)
  • Аденозин
  • 2-Cl-IB-MECA
  • CP-532,903
  • MRS-3558
  • теофиллин
  • Кофеин
  • MRS-1191
  • MRS-1220
  • MRS-1334
  • MRS-1523
  • MRS-3777
  • MRE3008F20
  • ПСБ-10
  • ПСБ-11
  • ВУФ-5574

Аденозиновый рецептор A 1

Аденозин 1 рецептор повсеместно по всему телу.

Механизм

Этот рецептор выполняет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он экспрессируется. В мозгу он замедляет метаболическую активность за счет комбинации действий. Пресинаптически он снижает высвобождение в синаптических пузырьках, в то время как постсинаптически он стабилизирует магний на рецепторе NMDA .

Антагонизм и агонизм

Среди конкретных 1 рецептора антагонистов мы находим 8-циклопентил-1,3-dipropylxanthine (DPCPX) и Cyclopentyltheophylline (СРТ) или 8-циклопентил-1,3- dipropylxanthine (СРХ), тогда как среди специфических агонистов она есть для пример 2-хлор-N (6) -циклопентиладенозин ( CCPA ). Tecadenoson является эффективным агонистом рецептора 1 , то selodenoson тоже.

В сердце

И рецептор A 1, и рецептор A 2A играют роль в регуляции поглощения кислорода миокардом и коронарного кровотока. Стимуляция рецептора A 1 оказывает угнетающее действие на миокард, уменьшая проводимость электрических импульсов и уменьшая возможности кардиостимулятора , что вызывает снижение частоты сердечных сокращений . Этот эффект делает аденозин эффективным средством для лечения тахикардии . Этот эффект на рецептор 1 также объясняет, почему происходит кратковременная остановка сердца, когда аденозин вводится быстро внутривенно во время сердечно-легочной реанимации . Быстрая инфузия вызывает мгновенное оглушение миокарда.

При нормальном физиологическом состоянии действует защитно. С другой стороны, в случаях нарушения сердечной функции, таких как гипоперфузия, вызванная гипотонией , сердечным приступом или остановкой сердца, вызванными брадикардией , аденозин отрицательно влияет на физиологическое функционирование, предотвращая необходимое компенсаторное повышение. Частота сердечных сокращений и артериальное давление пытаются снизить поддерживать перфузию головного мозга.

Как неонатальный препарат

Антагонисты аденозина широко используются в неонатологии ;

Снижение экспрессии рецептора A 1, по- видимому, предотвращает вентрикуломегалию, вызванную гипоксией и потерей белого вещества, что открывает возможность того, что фармацевтическая ткань A 1 может иметь клиническое применение.

Теофиллин и кофеин являются неселективными антагонистами аденозина, которые используются для стимуляции дыхания у недоношенных детей.

Костный гомеостаз

Рецепторы аденозина играют ключевую роль в гомеостазе костей. Было показано, что рецептор A 1 позволяет стимулировать дифференцировку и функционирование остеокластов . Исследования показали, что блокада рецептора A 1 нарушает функцию остеокластов, что приводит к увеличению плотности костей.

Исследовать

Вирусы

Аденозина аналогом NITD008 было сообщено непосредственно ингибировать рекомбинантную РНК-зависимой РНК — полимеразы от вируса денге путем прекращения его синтеза цепи РНК. Это взаимодействие подавляет пиковую виремию и рост цитокинов и предотвращает летальный исход у инфицированных животных, что повышает возможность нового лечения этого флавивируса . 7-деаза-аденозин аналог был показан, ингибирует репликацию вируса гепатита С . BCX4430 защищает от вирусов Эбола и Марбург . Такие аналоги аденозина потенциально полезны в клинической практике, поскольку их можно принимать перорально.

Противовоспалительные свойства

Аденозин считается противовоспалительным агентом на рецепторе A 2A . Было показано, что местное лечение аденозином ран стоп при сахарном диабете на лабораторных животных резко увеличивает восстановление и реконструкцию тканей. Местное введение аденозина для использования при недостаточности заживления ран и сахарном диабете у людей в настоящее время проходит клинические исследования.

Противовоспалительное действие метотрексата может быть связано с его стимуляцией высвобождения аденозина.

Центральная нервная система

В целом аденозин оказывает тормозящее действие на центральную нервную систему (ЦНС).
Стимулирующие эффекты кофеина объясняются прежде всего (хотя и не полностью) его способностью блокировать аденозиновые рецепторы, тем самым снижая тормозящий тонус аденозина в ЦНС. Это снижение активности аденозина приводит к увеличению активности нейромедиаторов дофамина и глутамата . Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что аденозин и агонисты аденозина могут активировать фосфорилирование рецептора Trk посредством механизма, который требует рецептора аденозина A 2A .

Волосы

Было показано, что аденозин способствует утолщению волос у людей с истонченными волосами. В исследовании 2013 года проводилось сравнение местного аденозина с миноксидилом при мужской андрогенетической алопеции , и было обнаружено, что он так же эффективен, как миноксидил (в общих результатах лечения), но с более высокой степенью удовлетворенности пациентов из-за «более быстрого предотвращения выпадения волос и появления недавно отросших волос» ( потребовались дальнейшие испытания для уточнения результатов).

Спать

Главный компонент каннабиса дельта-9-тетрагидроканнабинол (THC) и эндоканнабиноид анандамид (AEA) вызывают сон у крыс за счет повышения уровня аденозина в базальных отделах переднего мозга . Они также значительно увеличивают продолжительность медленного сна в течение третьего часа за счет активации рецептора CB1 . Эти результаты идентификации потенциального терапевтического использования в каннабиноидов , чтобы вызвать сон в условиях , когда сон может быть сильно ослаблен.

Медицинское использование

Наджелудочковая тахикардия

У людей с суправентрикулярной тахикардией (СВТ) аденозин используется для определения и преобразования ритма.

Некоторые СВТ могут быть успешно купированы аденозином. Это включает в себя любые повторно входящие аритмии, которые требуют AV-узла для повторного входа, например, AV-реентерабельная тахикардия (AVRT), AV-узловая возвратная тахикардия (AVNRT). Кроме того, предсердную тахикардию иногда можно купировать аденозином.

Быстрые ритмы сердца, которые ограничены предсердиями (например, фибрилляция предсердий , трепетание предсердий ) или желудочками (например, мономорфная желудочковая тахикардия ) и не вовлекают AV-узел как часть возвратного контура, обычно не преобразуются аденозином. . Однако в таких случаях скорость желудочкового ответа временно снижается при применении аденозина.

Из — за эффектов аденозина на AV узла-зависимого СВТ, аденозин рассматривается класс V антиаритмический агент . Когда аденозин используется для кардиоверсии ненормального ритма, для сердца нормально войти в желудочковую асистолию на несколько секунд. Это может сбивать с толку пациента, находящегося в нормальном сознании, и связано со стенокардическими ощущениями в груди.

Ядерный стресс-тест

Аденозин используется в качестве дополнения к перфузионной сцинтиграфии миокарда с таллием (TI 201) или технецием (Tc99m) (ядерный стресс-тест) у пациентов, которые не могут пройти адекватное стресс-тестирование с физической нагрузкой.

Дозировка

При назначении для оценки или лечения суправентрикулярной тахикардии (СВТ) начальная доза составляет от 6 мг до 12 мг, в зависимости от постоянных указаний или предпочтений врача, в виде быстрой . Из-за чрезвычайно короткого периода полувыведения аденозина линия IV начинается как можно проксимальнее (ближе) к сердцу, например, от антекубитальной ямки . За внутривенным введением часто следует промывание 10–20 мл физиологического раствора. Если это не дает эффекта (т. Е. Нет признаков транзиторной AV-блокады), дозу 12 мг можно ввести через 1-2 минуты после первой дозы. При введении для расширения артерий, например, в «стресс-тесте», доза обычно составляет 0,14 мг / кг / мин, вводимая в течение 4 или 6 минут, в зависимости от протокола.

Рекомендуемая доза может быть увеличена для пациентов, принимающих теофиллин, поскольку метилксантины предотвращают связывание аденозина на рецепторных участках. У пациентов, принимающих дипиридамол (персантин) и диазепам (валиум), дозу часто снижают, поскольку аденозин усиливает действие этих препаратов. Рекомендуемая доза также снижается наполовину у пациентов с застойной сердечной недостаточностью , инфарктом миокарда , шоком , гипоксией и / или хроническим заболеванием печени или хроническим заболеванием почек , а также у пожилых пациентов.

Статьи по Теме

Нуклеиновые кислоты

Нуклеиновые основания
  • Purics

    • Аденин
    • Гуанин
    • Гипоксантин
    • Ксантин
    • Хвост
    • 2,6-диаминопурин
  • Пиримидика

    • Тимин
    • Урацил
    • Цитозин
    • 5-гидроксицитозин
Нуклеозиды
Рибонуклеозиды
  • Аденозин ( А )
  • Риботимидин ( Т , м 5 ЕД )
  • Уридин ( U )
  • Гуанозин ( G )
  • Цитидин ( С )
  • Инозин ( I )
  • Ксантозин ( X )
  • Кевозин ( клавиша Q )
Дезоксирибонуклеозиды
  • Дезоксиаденозин
  • Тимидин
  • Дезоксиуридин
  • Дезоксигуанозин
  • Дезоксицитидин
Модифицированные нуклеозиды
  • Псевдоуридин ( ψ )
  • Дигидроуридин ( D )
  • м 1 А
  • м 2 А
  • м 6 А
  • м 6 2 А
  • я 6 А
  • т 6 А
  • А м
  • Ar (p)
  • DHT
  • м 3 U
  • пн 5 U
  • s 2 U
  • с 4 U
  • iG
  • м 1 G
  • м 2 G
  • м 2 2 G
  • G м
  • к 2 С
  • IC
  • ψC
  • ψiC
  • м 3 C
  • м 4 C
  • м 5 C
  • м 4 2 С
  • C м
  • ac 4 C
  • с 2 С
  • м 1 я
  • Я м
  • Археозин ( G * )
Нуклеотиды
Рибонуклеотиды
  • Монофосфат

    • AMP
    • м 5 ПМУ
    • UMP
    • GMP
    • CMP
    • IMP
    • XMP
  • Дифосфат

    • ADP
    • м 5 UDP
    • UDP
    • ВВП
    • CDP
    • IDP
    • XDP
  • Трифосфат

    • АТФ
    • м 5 UTP
    • UTP
    • GTP
    • ОСАГО
    • ИТП
    • XTP
  • Циклический

    • AMPc
    • CGMP
    • ди-GMPc
    • ADPRc
Дезоксирибонуклеотиды
  • Монофосфат

    влажный

  • TMP
  • свалка
  • dGMP
  • dCMP
  • Дифосфат

    • dADP
    • TDP
    • dUDP
    • dGDP
    • dCDP
  • Трифосфат

    • dATP
    • TTP
    • dUTP
    • dGTP
    • dCTP
Нуклеиновые кислоты
  • ДНК
  • ДНК
  • МтДНК
  • Хлоропластическая ДНК
  • CDNA
  • РНК
  • MRNA
  • Некодирующая РНК
  • миРНК
  • РРНК
  • TRNA
  • остричь
  • БОЛЬ
  • пРНК
  • RNApi
  • snoRNA
  • 7SK мРНК
  • ТмРНК
  • Олигонуклеотид
  • Список различных типов ДНК
  • Список различных типов РНК
Подобные не рибозиды
  • GNA
  • LNA
  • PNA
  • TNA
  • Морфолино
  • Плазмида
  • Лямбда-фаг
  • Космид
  • Искусственная хромосома
    • Бактериальный
    • Дрожжи
    • Человек
    • Получено из фага P1
  • Дидезоксирибонуклеотид
  • Нить нуклеиновой кислоты
  • Одноцепочечный
  • Двухцепочечный
  • Двухцепочечная РНК
  • Пара баз
  • Килобаза
  • Мегабаза
  • Портал клеточной и молекулярной биологии
  • Аптечный портал
  • Химический портал

Структура

Этот белок является членом семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), которые обладают семью трансмембранными альфа-спиралями , а также внеклеточным N-концом и внутриклеточным C-концом. Кроме того, на внутриклеточной стороне рядом с мембраной расположена небольшая альфа-спираль, часто называемая спиралью 8 (H8). структуры аденозин 2A — рецептора обнаруживает лиганд , связывающий карман , отличный от других структурно определенных GPCRs (то есть, бета-2 — адренергических рецепторов и родопсина ). Под этим первичным ( ортостерическим ) связывающим карманом находится вторичный ( аллостерический ) связывающий карман. Кристаллическая структура A 2A, связанного с антагонистом ZM241385 (код PDB: 4EIY), показала, что ион натрия можно найти в этом месте белка, что дало ему название «карман связывания ионов натрия».

Гетеромеры

Действия рецептора A 2A усложняются тем фактом, что в мозге были обнаружены различные функциональные гетеромеры, состоящие из смеси субъединиц A 2A с субъединицами других неродственных рецепторов, связанных с G-белком, что еще больше усложняет ситуацию. роль аденозина в модуляции нейрональной активности. Были обнаружены гетеромеры, состоящие из аденозина A 1 / A 2A , дофамина D 2 / A 2A и D 3 / A 2A , глутамата mGluR 5 / A 2A и каннабиноида CB 1 / A 2A , а также CB 1 / A 2A / Гетеротримеры D 2 , и функциональное значение и эндогенная роль этих гибридных рецепторов все еще только начинают разгадываться.

Роль рецептора в иммуномодуляции в контексте рака предполагает, что это важная молекула иммунной контрольной точки .

В иммунотерапии рака

Также было показано, что рецептор аденозина A2A играет регулирующую роль в адаптивной иммунной системе. В этой роли он действует аналогично рецепторам запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) и цитотоксических Т-лимфоцитов, связанных с белком-4 ( CTLA-4 ), а именно подавляет иммунологический ответ и предотвращает связанное с ним повреждение тканей. Внеклеточный аденозин собирается в ответ на клеточный стресс и распад в результате взаимодействия с индуцированным гипоксией HIF-1α . Обильный внеклеточный аденозин может затем связываться с рецептором A2A, что приводит к ответу, связанному с G s- белком, что приводит к накоплению внутриклеточного цАМФ, который функционирует в основном через протеинкиназу A, повышая регуляцию ингибирующих цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β ) и ингибирующие рецепторы (например, PD-1). Взаимодействие с FOXP3 стимулирует CD4 + T-клетки в регуляторные T reg- клетки, дополнительно подавляя иммунный ответ.

Блокада A2AR предпринималась с разными целями, а именно с иммунотерапией рака . В то время как несколько антагонистов рецептора A2A прошли клинические испытания для лечения болезни Паркинсона , блокада A2AR в контексте рака менее охарактеризована. Мыши, получавшие антагонисты A2AR, такие как ZM241385 (перечисленные выше) или кофеин, демонстрируют значительно замедленный рост опухоли из-за Т-клеток, устойчивых к ингибированию. Это дополнительно подчеркивается мышами с нокаутом A2AR, у которых наблюдается повышенное отторжение опухоли. Было показано, что ингибирование множественных контрольных точек имеет аддитивный эффект, о чем свидетельствует усиление ответа на блокаду PD-1 и CTLA-4 с помощью моноклональных антител по сравнению с блокадой единственного пути. Исследователи считают, что блокада A2AR может еще больше повысить эффективность такого лечения. Наконец, ингибирование A2AR посредством фармакологического или генетического воздействия на Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) дает многообещающие результаты. Было показано, что блокада A2AR в этих условиях увеличивает клиренс опухоли посредством терапии CAR Т-клетками у мышей. Нацеливание на рецептор A2A является привлекательным вариантом для лечения различных видов рака, особенно с терапевтическим успехом блокады других путей контрольных точек, таких как PD-1 и CTLA-4.







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

 

Атф

Фармакологические эффекты

Аденозин — это эндогенный пуриновый нуклеозид, который модулирует многие физиологические процессы. Передача клеточных сигналов аденозином осуществляется через четыре известных подтипа аденозиновых рецепторов ( A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ).

Концентрация внеклеточного аденозина из нормальных клеток составляет приблизительно 300 нМ; однако в ответ на клеточное повреждение (например, в воспалительной или ишемической ткани) эти концентрации быстро повышаются (600–1200 нМ). Таким образом, в отношении стресса или травмы функция аденозина заключается в первую очередь в цитопротекции, предотвращающей повреждение тканей во время гипоксии , ишемии и судорожной активности. Активация рецепторов A 2A вызывает совокупность ответов, которые в целом можно классифицировать как противовоспалительные. Ферментативное производство аденозина может быть противовоспалительным или иммунодепрессивным .

Аденозиновые рецепторы

Все подтипы аденозиновых рецепторов (A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ) являются рецепторами, связанными с G-белками . Четыре подтипа рецепторов дополнительно классифицируются на основании их способности либо стимулировать, либо ингибировать активность аденилатциклазы . Рецепторы A 1 соединяются с G i / o и снижают уровни цАМФ, в то время как рецепторы аденозина A 2 соединяются с G s , что стимулирует активность аденилатциклазы. Кроме того, рецепторы A 1 соединяются с G o , который, как сообщается, опосредует аденозиновое ингибирование проводимости Ca 2+ , тогда как рецепторы A 2B и A 3 также соединяются с G q и стимулируют активность фосфолипазы . Исследователи из Корнельского университета недавно показали, что аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в открытии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Мыши, которым вводили дозу аденозина, показали повышенный транспорт через ГЭБ антител к амилоидным бляшкам и пролекарств, связанных с болезнью Паркинсона, Альцгеймера, рассеянным склерозом и раком центральной нервной системы.

Рецептор стимулятора секреции грелина / гормона роста

Аденозин является эндогенным агонистом из рецептора гормона секреции грелина / роста . Однако, хотя он способен повышать аппетит , в отличие от других агонистов этого рецептора, аденозин не может индуцировать секрецию гормона роста и повышать его уровень в плазме.

Механизм действия

При внутривенном введении аденозин вызывает временную блокаду сердца в атриовентрикулярном (АВ) узле . Это опосредуется рецептором A 1 , ингибируя аденилатциклазу, снижая цАМФ и, таким образом, вызывая гиперполяризацию клеток за счет увеличения оттока K + через внутренние каналы K + выпрямителя , впоследствии ингибируя ток Ca 2+ . Он также вызывает эндотелиально-зависимое расслабление гладких мышц, находящихся внутри стенок артерий. Это вызывает расширение «нормальных» сегментов артерий, то есть там, где эндотелий не отделен от средней оболочки атеросклеротической бляшкой . Эта функция позволяет врачам использовать аденозин для проверки закупорки коронарных артерий, преувеличивая разницу между нормальным и аномальным сегментами.

Введение аденозина также снижает приток крови к коронарным артериям после окклюзии. Другие коронарные артерии расширяются при введении аденозина, в то время как сегмент после окклюзии уже максимально расширен, что называется процессом коронарного обкрадывания. Это приводит к тому, что меньше крови достигает ишемизированной ткани, что, в свою очередь, вызывает характерную боль в груди.

Сравнение подтипов рецепторов

Аденозиновые рецепторы
Приемник Неудобный Механизм Эффекты Агонисты Антагонисты
А 1 ADORA1 G i / o → AMPc ↑ / ↓

  • Торможение
  • Бронхоспазм
  • Сужение афферентного артериол в почке
  • N6-циклопентиладенозин
  • N6-3-метоксил-4-гидроксибензиладенин рибозид (B2)
  • Аденозин
  • CCPA
  • Некоторые бензодиазепины и барбитураты
  • 2′-MeCCPA
  • GR 79236
  • СДЗ ВАГ 994
  • Кофеин
  • теофиллин
  • 8-Циклопентил-1,3-диметилксантин (CPX)
  • 8-Циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX)
  • 8-фенил-1,3-дипропилксантин
  • PSB 36
А ADORA2A G s → AMPc ↑
  • Вазодилатация из коронарных артерий
  • Снижает дофаминергическую активность центральной нервной системы.
  • Подавление возбуждения центральных нейронов.
  • N6-3-метоксил-4-гидроксибензиладенин рибозид (B2)
  • ATL-146-й
  • CGS-21680
  • Регаденозон
  • Аденозин
  • Кофеин
  • теофиллин
  • истрадефиллин
  • SCH-58261
  • СЧ-442 416
  • ЗМ-241.385
А ADORA2B G s → AMPc ↑

Недавно обнаруженный A 2B a Gq → DAG и IP3 → высвобождает кальций → активирует кальмодулин → активирует киназу легкой цепи миозина → фосфорилирование легкой цепи миозина → легкая цепь миозина плюс актин → сужение бронхов

  • 5′-N-этилкарбоксамидоаденозин
  • ЗАЛ 60–6583
  • Аденозин
  • LUF-5835
  • LUF-5845
  • теофиллин
  • Кофеин
  • CVT-6883
  • MRS-1706
  • MRS-1754
  • ПСБ-603
  • PSB-0788
  • ПСБ-1115
А 3 ADORA3 G i / o → ↓ AMPc
  • Расслабление сердечных мышц
  • Сокращение гладких мышц
  • кардиопротекторное средство при ишемии сердца
  • Ингибирование из нейтрофилов дегрануляции
  • 2- (1-гексинил) -N-метиладенозин
  • CF-101 (IB-MECA)
  • Аденозин
  • 2-Cl-IB-MECA
  • CP-532,903
  • MRS-3558
  • теофиллин
  • Кофеин
  • MRS-1191
  • MRS-1220
  • MRS-1334
  • MRS-1523
  • MRS-3777
  • MRE3008F20
  • ПСБ-10
  • ПСБ-11
  • ВУФ-5574

Аденозиновый рецептор A 1

Аденозин 1 рецептор повсеместно по всему телу.

Механизм

Этот рецептор выполняет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он экспрессируется. В мозгу он замедляет метаболическую активность за счет комбинации действий. Пресинаптически он снижает высвобождение в синаптических пузырьках, в то время как постсинаптически он стабилизирует магний на рецепторе NMDA .

Антагонизм и агонизм

Среди конкретных 1 рецептора антагонистов мы находим 8-циклопентил-1,3-dipropylxanthine (DPCPX) и Cyclopentyltheophylline (СРТ) или 8-циклопентил-1,3- dipropylxanthine (СРХ), тогда как среди специфических агонистов она есть для пример 2-хлор-N (6) -циклопентиладенозин ( CCPA ). Tecadenoson является эффективным агонистом рецептора 1 , то selodenoson тоже.

В сердце

И рецептор A 1, и рецептор A 2A играют роль в регуляции поглощения кислорода миокардом и коронарного кровотока. Стимуляция рецептора A 1 оказывает угнетающее действие на миокард, уменьшая проводимость электрических импульсов и уменьшая возможности кардиостимулятора , что вызывает снижение частоты сердечных сокращений . Этот эффект делает аденозин эффективным средством для лечения тахикардии . Этот эффект на рецептор 1 также объясняет, почему происходит кратковременная остановка сердца, когда аденозин вводится быстро внутривенно во время сердечно-легочной реанимации . Быстрая инфузия вызывает мгновенное оглушение миокарда.

При нормальном физиологическом состоянии действует защитно. С другой стороны, в случаях нарушения сердечной функции, таких как гипоперфузия, вызванная гипотонией , сердечным приступом или остановкой сердца, вызванными брадикардией , аденозин отрицательно влияет на физиологическое функционирование, предотвращая необходимое компенсаторное повышение. Частота сердечных сокращений и артериальное давление пытаются снизить поддерживать перфузию головного мозга.

Как неонатальный препарат

Антагонисты аденозина широко используются в неонатологии ;

Снижение экспрессии рецептора A 1, по- видимому, предотвращает вентрикуломегалию, вызванную гипоксией и потерей белого вещества, что открывает возможность того, что фармацевтическая ткань A 1 может иметь клиническое применение.

Теофиллин и кофеин являются неселективными антагонистами аденозина, которые используются для стимуляции дыхания у недоношенных детей.

Костный гомеостаз

Рецепторы аденозина играют ключевую роль в гомеостазе костей. Было показано, что рецептор A 1 позволяет стимулировать дифференцировку и функционирование остеокластов . Исследования показали, что блокада рецептора A 1 нарушает функцию остеокластов, что приводит к увеличению плотности костей.

Исследовать

Вирусы

Аденозина аналогом NITD008 было сообщено непосредственно ингибировать рекомбинантную РНК-зависимой РНК — полимеразы от вируса денге путем прекращения его синтеза цепи РНК. Это взаимодействие подавляет пиковую виремию и рост цитокинов и предотвращает летальный исход у инфицированных животных, что повышает возможность нового лечения этого флавивируса . 7-деаза-аденозин аналог был показан, ингибирует репликацию вируса гепатита С . BCX4430 защищает от вирусов Эбола и Марбург . Такие аналоги аденозина потенциально полезны в клинической практике, поскольку их можно принимать перорально.

Противовоспалительные свойства

Аденозин считается противовоспалительным агентом на рецепторе A 2A . Было показано, что местное лечение аденозином ран стоп при сахарном диабете на лабораторных животных резко увеличивает восстановление и реконструкцию тканей. Местное введение аденозина для использования при недостаточности заживления ран и сахарном диабете у людей в настоящее время проходит клинические исследования.

Противовоспалительное действие метотрексата может быть связано с его стимуляцией высвобождения аденозина.

Центральная нервная система

В целом аденозин оказывает тормозящее действие на центральную нервную систему (ЦНС).
Стимулирующие эффекты кофеина объясняются прежде всего (хотя и не полностью) его способностью блокировать аденозиновые рецепторы, тем самым снижая тормозящий тонус аденозина в ЦНС. Это снижение активности аденозина приводит к увеличению активности нейромедиаторов дофамина и глутамата . Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что аденозин и агонисты аденозина могут активировать фосфорилирование рецептора Trk посредством механизма, который требует рецептора аденозина A 2A .

Волосы

Было показано, что аденозин способствует утолщению волос у людей с истонченными волосами. В исследовании 2013 года проводилось сравнение местного аденозина с миноксидилом при мужской андрогенетической алопеции , и было обнаружено, что он так же эффективен, как миноксидил (в общих результатах лечения), но с более высокой степенью удовлетворенности пациентов из-за «более быстрого предотвращения выпадения волос и появления недавно отросших волос» ( потребовались дальнейшие испытания для уточнения результатов).

Спать

Главный компонент каннабиса дельта-9-тетрагидроканнабинол (THC) и эндоканнабиноид анандамид (AEA) вызывают сон у крыс за счет повышения уровня аденозина в базальных отделах переднего мозга . Они также значительно увеличивают продолжительность медленного сна в течение третьего часа за счет активации рецептора CB1 . Эти результаты идентификации потенциального терапевтического использования в каннабиноидов , чтобы вызвать сон в условиях , когда сон может быть сильно ослаблен.

Медицинское использование

Наджелудочковая тахикардия

У людей с суправентрикулярной тахикардией (СВТ) аденозин используется для определения и преобразования ритма.

Некоторые СВТ могут быть успешно купированы аденозином. Это включает в себя любые повторно входящие аритмии, которые требуют AV-узла для повторного входа, например, AV-реентерабельная тахикардия (AVRT), AV-узловая возвратная тахикардия (AVNRT). Кроме того, предсердную тахикардию иногда можно купировать аденозином.

Быстрые ритмы сердца, которые ограничены предсердиями (например, фибрилляция предсердий , трепетание предсердий ) или желудочками (например, мономорфная желудочковая тахикардия ) и не вовлекают AV-узел как часть возвратного контура, обычно не преобразуются аденозином. . Однако в таких случаях скорость желудочкового ответа временно снижается при применении аденозина.

Из — за эффектов аденозина на AV узла-зависимого СВТ, аденозин рассматривается класс V антиаритмический агент . Когда аденозин используется для кардиоверсии ненормального ритма, для сердца нормально войти в желудочковую асистолию на несколько секунд. Это может сбивать с толку пациента, находящегося в нормальном сознании, и связано со стенокардическими ощущениями в груди.

Ядерный стресс-тест

Аденозин используется в качестве дополнения к перфузионной сцинтиграфии миокарда с таллием (TI 201) или технецием (Tc99m) (ядерный стресс-тест) у пациентов, которые не могут пройти адекватное стресс-тестирование с физической нагрузкой.

Дозировка

При назначении для оценки или лечения суправентрикулярной тахикардии (СВТ) начальная доза составляет от 6 мг до 12 мг, в зависимости от постоянных указаний или предпочтений врача, в виде быстрой . Из-за чрезвычайно короткого периода полувыведения аденозина линия IV начинается как можно проксимальнее (ближе) к сердцу, например, от антекубитальной ямки . За внутривенным введением часто следует промывание 10–20 мл физиологического раствора. Если это не дает эффекта (т. Е. Нет признаков транзиторной AV-блокады), дозу 12 мг можно ввести через 1-2 минуты после первой дозы. При введении для расширения артерий, например, в «стресс-тесте», доза обычно составляет 0,14 мг / кг / мин, вводимая в течение 4 или 6 минут, в зависимости от протокола.

Рекомендуемая доза может быть увеличена для пациентов, принимающих теофиллин, поскольку метилксантины предотвращают связывание аденозина на рецепторных участках. У пациентов, принимающих дипиридамол (персантин) и диазепам (валиум), дозу часто снижают, поскольку аденозин усиливает действие этих препаратов. Рекомендуемая доза также снижается наполовину у пациентов с застойной сердечной недостаточностью , инфарктом миокарда , шоком , гипоксией и / или хроническим заболеванием печени или хроническим заболеванием почек , а также у пожилых пациентов.

Статьи по Теме

Нуклеиновые кислоты

Нуклеиновые основания
  • Purics

    • Аденин
    • Гуанин
    • Гипоксантин
    • Ксантин
    • Хвост
    • 2,6-диаминопурин
  • Пиримидика

    • Тимин
    • Урацил
    • Цитозин
    • 5-гидроксицитозин
Нуклеозиды
Рибонуклеозиды
  • Аденозин ( А )
  • Риботимидин ( Т , м 5 ЕД )
  • Уридин ( U )
  • Гуанозин ( G )
  • Цитидин ( С )
  • Инозин ( I )
  • Ксантозин ( X )
  • Кевозин ( клавиша Q )
Дезоксирибонуклеозиды
  • Дезоксиаденозин
  • Тимидин
  • Дезоксиуридин
  • Дезоксигуанозин
  • Дезоксицитидин
Модифицированные нуклеозиды
  • Псевдоуридин ( ψ )
  • Дигидроуридин ( D )
  • м 1 А
  • м 2 А
  • м 6 А
  • м 6 2 А
  • я 6 А
  • т 6 А
  • А м
  • Ar (p)
  • DHT
  • м 3 U
  • пн 5 U
  • s 2 U
  • с 4 U
  • iG
  • м 1 G
  • м 2 G
  • м 2 2 G
  • G м
  • к 2 С
  • IC
  • ψC
  • ψiC
  • м 3 C
  • м 4 C
  • м 5 C
  • м 4 2 С
  • C м
  • ac 4 C
  • с 2 С
  • м 1 я
  • Я м
  • Археозин ( G * )
Нуклеотиды
Рибонуклеотиды
  • Монофосфат

    • AMP
    • м 5 ПМУ
    • UMP
    • GMP
    • CMP
    • IMP
    • XMP
  • Дифосфат

    • ADP
    • м 5 UDP
    • UDP
    • ВВП
    • CDP
    • IDP
    • XDP
  • Трифосфат

    • АТФ
    • м 5 UTP
    • UTP
    • GTP
    • ОСАГО
    • ИТП
    • XTP
  • Циклический

    • AMPc
    • CGMP
    • ди-GMPc
    • ADPRc
Дезоксирибонуклеотиды
  • Монофосфат

    влажный

  • TMP
  • свалка
  • dGMP
  • dCMP
  • Дифосфат

    • dADP
    • TDP
    • dUDP
    • dGDP
    • dCDP
  • Трифосфат

    • dATP
    • TTP
    • dUTP
    • dGTP
    • dCTP
Нуклеиновые кислоты
  • ДНК
  • ДНК
  • МтДНК
  • Хлоропластическая ДНК
  • CDNA
  • РНК
  • MRNA
  • Некодирующая РНК
  • миРНК
  • РРНК
  • TRNA
  • остричь
  • БОЛЬ
  • пРНК
  • RNApi
  • snoRNA
  • 7SK мРНК
  • ТмРНК
  • Олигонуклеотид
  • Список различных типов ДНК
  • Список различных типов РНК
Подобные не рибозиды
  • GNA
  • LNA
  • PNA
  • TNA
  • Морфолино
  • Плазмида
  • Лямбда-фаг
  • Космид
  • Искусственная хромосома
    • Бактериальный
    • Дрожжи
    • Человек
    • Получено из фага P1
  • Дидезоксирибонуклеотид
  • Нить нуклеиновой кислоты
  • Одноцепочечный
  • Двухцепочечный
  • Двухцепочечная РНК
  • Пара баз
  • Килобаза
  • Мегабаза
  • Портал клеточной и молекулярной биологии
  • Аптечный портал
  • Химический портал

Структура

Этот белок является членом семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), которые обладают семью трансмембранными альфа-спиралями , а также внеклеточным N-концом и внутриклеточным C-концом. Кроме того, на внутриклеточной стороне рядом с мембраной расположена небольшая альфа-спираль, часто называемая спиралью 8 (H8). структуры аденозин 2A — рецептора обнаруживает лиганд , связывающий карман , отличный от других структурно определенных GPCRs (то есть, бета-2 — адренергических рецепторов и родопсина ). Под этим первичным ( ортостерическим ) связывающим карманом находится вторичный ( аллостерический ) связывающий карман. Кристаллическая структура A 2A, связанного с антагонистом ZM241385 (код PDB: 4EIY), показала, что ион натрия можно найти в этом месте белка, что дало ему название «карман связывания ионов натрия».

Гетеромеры

Действия рецептора A 2A усложняются тем фактом, что в мозге были обнаружены различные функциональные гетеромеры, состоящие из смеси субъединиц A 2A с субъединицами других неродственных рецепторов, связанных с G-белком, что еще больше усложняет ситуацию. роль аденозина в модуляции нейрональной активности. Были обнаружены гетеромеры, состоящие из аденозина A 1 / A 2A , дофамина D 2 / A 2A и D 3 / A 2A , глутамата mGluR 5 / A 2A и каннабиноида CB 1 / A 2A , а также CB 1 / A 2A / Гетеротримеры D 2 , и функциональное значение и эндогенная роль этих гибридных рецепторов все еще только начинают разгадываться.

Роль рецептора в иммуномодуляции в контексте рака предполагает, что это важная молекула иммунной контрольной точки .

В иммунотерапии рака

Также было показано, что рецептор аденозина A2A играет регулирующую роль в адаптивной иммунной системе. В этой роли он действует аналогично рецепторам запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) и цитотоксических Т-лимфоцитов, связанных с белком-4 ( CTLA-4 ), а именно подавляет иммунологический ответ и предотвращает связанное с ним повреждение тканей. Внеклеточный аденозин собирается в ответ на клеточный стресс и распад в результате взаимодействия с индуцированным гипоксией HIF-1α . Обильный внеклеточный аденозин может затем связываться с рецептором A2A, что приводит к ответу, связанному с G s- белком, что приводит к накоплению внутриклеточного цАМФ, который функционирует в основном через протеинкиназу A, повышая регуляцию ингибирующих цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β ) и ингибирующие рецепторы (например, PD-1). Взаимодействие с FOXP3 стимулирует CD4 + T-клетки в регуляторные T reg- клетки, дополнительно подавляя иммунный ответ.

Блокада A2AR предпринималась с разными целями, а именно с иммунотерапией рака . В то время как несколько антагонистов рецептора A2A прошли клинические испытания для лечения болезни Паркинсона , блокада A2AR в контексте рака менее охарактеризована. Мыши, получавшие антагонисты A2AR, такие как ZM241385 (перечисленные выше) или кофеин, демонстрируют значительно замедленный рост опухоли из-за Т-клеток, устойчивых к ингибированию. Это дополнительно подчеркивается мышами с нокаутом A2AR, у которых наблюдается повышенное отторжение опухоли. Было показано, что ингибирование множественных контрольных точек имеет аддитивный эффект, о чем свидетельствует усиление ответа на блокаду PD-1 и CTLA-4 с помощью моноклональных антител по сравнению с блокадой единственного пути. Исследователи считают, что блокада A2AR может еще больше повысить эффективность такого лечения. Наконец, ингибирование A2AR посредством фармакологического или генетического воздействия на Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) дает многообещающие результаты. Было показано, что блокада A2AR в этих условиях увеличивает клиренс опухоли посредством терапии CAR Т-клетками у мышей. Нацеливание на рецептор A2A является привлекательным вариантом для лечения различных видов рака, особенно с терапевтическим успехом блокады других путей контрольных точек, таких как PD-1 и CTLA-4.







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

 

Атф

Фармакологические эффекты

Аденозин — это эндогенный пуриновый нуклеозид, который модулирует многие физиологические процессы. Передача клеточных сигналов аденозином осуществляется через четыре известных подтипа аденозиновых рецепторов ( A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ).

Концентрация внеклеточного аденозина из нормальных клеток составляет приблизительно 300 нМ; однако в ответ на клеточное повреждение (например, в воспалительной или ишемической ткани) эти концентрации быстро повышаются (600–1200 нМ). Таким образом, в отношении стресса или травмы функция аденозина заключается в первую очередь в цитопротекции, предотвращающей повреждение тканей во время гипоксии , ишемии и судорожной активности. Активация рецепторов A 2A вызывает совокупность ответов, которые в целом можно классифицировать как противовоспалительные. Ферментативное производство аденозина может быть противовоспалительным или иммунодепрессивным .

Аденозиновые рецепторы

Все подтипы аденозиновых рецепторов (A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ) являются рецепторами, связанными с G-белками . Четыре подтипа рецепторов дополнительно классифицируются на основании их способности либо стимулировать, либо ингибировать активность аденилатциклазы . Рецепторы A 1 соединяются с G i / o и снижают уровни цАМФ, в то время как рецепторы аденозина A 2 соединяются с G s , что стимулирует активность аденилатциклазы. Кроме того, рецепторы A 1 соединяются с G o , который, как сообщается, опосредует аденозиновое ингибирование проводимости Ca 2+ , тогда как рецепторы A 2B и A 3 также соединяются с G q и стимулируют активность фосфолипазы . Исследователи из Корнельского университета недавно показали, что аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в открытии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Мыши, которым вводили дозу аденозина, показали повышенный транспорт через ГЭБ антител к амилоидным бляшкам и пролекарств, связанных с болезнью Паркинсона, Альцгеймера, рассеянным склерозом и раком центральной нервной системы.

Рецептор стимулятора секреции грелина / гормона роста

Аденозин является эндогенным агонистом из рецептора гормона секреции грелина / роста . Однако, хотя он способен повышать аппетит , в отличие от других агонистов этого рецептора, аденозин не может индуцировать секрецию гормона роста и повышать его уровень в плазме.

Механизм действия

При внутривенном введении аденозин вызывает временную блокаду сердца в атриовентрикулярном (АВ) узле . Это опосредуется рецептором A 1 , ингибируя аденилатциклазу, снижая цАМФ и, таким образом, вызывая гиперполяризацию клеток за счет увеличения оттока K + через внутренние каналы K + выпрямителя , впоследствии ингибируя ток Ca 2+ . Он также вызывает эндотелиально-зависимое расслабление гладких мышц, находящихся внутри стенок артерий. Это вызывает расширение «нормальных» сегментов артерий, то есть там, где эндотелий не отделен от средней оболочки атеросклеротической бляшкой . Эта функция позволяет врачам использовать аденозин для проверки закупорки коронарных артерий, преувеличивая разницу между нормальным и аномальным сегментами.

Введение аденозина также снижает приток крови к коронарным артериям после окклюзии. Другие коронарные артерии расширяются при введении аденозина, в то время как сегмент после окклюзии уже максимально расширен, что называется процессом коронарного обкрадывания. Это приводит к тому, что меньше крови достигает ишемизированной ткани, что, в свою очередь, вызывает характерную боль в груди.

Сравнение подтипов рецепторов

Аденозиновые рецепторы
Приемник Неудобный Механизм Эффекты Агонисты Антагонисты
А 1 ADORA1 G i / o → AMPc ↑ / ↓

  • Торможение
  • Бронхоспазм
  • Сужение афферентного артериол в почке
  • N6-циклопентиладенозин
  • N6-3-метоксил-4-гидроксибензиладенин рибозид (B2)
  • Аденозин
  • CCPA
  • Некоторые бензодиазепины и барбитураты
  • 2′-MeCCPA
  • GR 79236
  • СДЗ ВАГ 994
  • Кофеин
  • теофиллин
  • 8-Циклопентил-1,3-диметилксантин (CPX)
  • 8-Циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX)
  • 8-фенил-1,3-дипропилксантин
  • PSB 36
А ADORA2A G s → AMPc ↑
  • Вазодилатация из коронарных артерий
  • Снижает дофаминергическую активность центральной нервной системы.
  • Подавление возбуждения центральных нейронов.
  • N6-3-метоксил-4-гидроксибензиладенин рибозид (B2)
  • ATL-146-й
  • CGS-21680
  • Регаденозон
  • Аденозин
  • Кофеин
  • теофиллин
  • истрадефиллин
  • SCH-58261
  • СЧ-442 416
  • ЗМ-241.385
А ADORA2B G s → AMPc ↑

Недавно обнаруженный A 2B a Gq → DAG и IP3 → высвобождает кальций → активирует кальмодулин → активирует киназу легкой цепи миозина → фосфорилирование легкой цепи миозина → легкая цепь миозина плюс актин → сужение бронхов

  • 5′-N-этилкарбоксамидоаденозин
  • ЗАЛ 60–6583
  • Аденозин
  • LUF-5835
  • LUF-5845
  • теофиллин
  • Кофеин
  • CVT-6883
  • MRS-1706
  • MRS-1754
  • ПСБ-603
  • PSB-0788
  • ПСБ-1115
А 3 ADORA3 G i / o → ↓ AMPc
  • Расслабление сердечных мышц
  • Сокращение гладких мышц
  • кардиопротекторное средство при ишемии сердца
  • Ингибирование из нейтрофилов дегрануляции
  • 2- (1-гексинил) -N-метиладенозин
  • CF-101 (IB-MECA)
  • Аденозин
  • 2-Cl-IB-MECA
  • CP-532,903
  • MRS-3558
  • теофиллин
  • Кофеин
  • MRS-1191
  • MRS-1220
  • MRS-1334
  • MRS-1523
  • MRS-3777
  • MRE3008F20
  • ПСБ-10
  • ПСБ-11
  • ВУФ-5574

Аденозиновый рецептор A 1

Аденозин 1 рецептор повсеместно по всему телу.

Механизм

Этот рецептор выполняет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он экспрессируется. В мозгу он замедляет метаболическую активность за счет комбинации действий. Пресинаптически он снижает высвобождение в синаптических пузырьках, в то время как постсинаптически он стабилизирует магний на рецепторе NMDA .

Антагонизм и агонизм

Среди конкретных 1 рецептора антагонистов мы находим 8-циклопентил-1,3-dipropylxanthine (DPCPX) и Cyclopentyltheophylline (СРТ) или 8-циклопентил-1,3- dipropylxanthine (СРХ), тогда как среди специфических агонистов она есть для пример 2-хлор-N (6) -циклопентиладенозин ( CCPA ). Tecadenoson является эффективным агонистом рецептора 1 , то selodenoson тоже.

В сердце

И рецептор A 1, и рецептор A 2A играют роль в регуляции поглощения кислорода миокардом и коронарного кровотока. Стимуляция рецептора A 1 оказывает угнетающее действие на миокард, уменьшая проводимость электрических импульсов и уменьшая возможности кардиостимулятора , что вызывает снижение частоты сердечных сокращений . Этот эффект делает аденозин эффективным средством для лечения тахикардии . Этот эффект на рецептор 1 также объясняет, почему происходит кратковременная остановка сердца, когда аденозин вводится быстро внутривенно во время сердечно-легочной реанимации . Быстрая инфузия вызывает мгновенное оглушение миокарда.

При нормальном физиологическом состоянии действует защитно. С другой стороны, в случаях нарушения сердечной функции, таких как гипоперфузия, вызванная гипотонией , сердечным приступом или остановкой сердца, вызванными брадикардией , аденозин отрицательно влияет на физиологическое функционирование, предотвращая необходимое компенсаторное повышение. Частота сердечных сокращений и артериальное давление пытаются снизить поддерживать перфузию головного мозга.

Как неонатальный препарат

Антагонисты аденозина широко используются в неонатологии ;

Снижение экспрессии рецептора A 1, по- видимому, предотвращает вентрикуломегалию, вызванную гипоксией и потерей белого вещества, что открывает возможность того, что фармацевтическая ткань A 1 может иметь клиническое применение.

Теофиллин и кофеин являются неселективными антагонистами аденозина, которые используются для стимуляции дыхания у недоношенных детей.

Костный гомеостаз

Рецепторы аденозина играют ключевую роль в гомеостазе костей. Было показано, что рецептор A 1 позволяет стимулировать дифференцировку и функционирование остеокластов . Исследования показали, что блокада рецептора A 1 нарушает функцию остеокластов, что приводит к увеличению плотности костей.

Исследовать

Вирусы

Аденозина аналогом NITD008 было сообщено непосредственно ингибировать рекомбинантную РНК-зависимой РНК — полимеразы от вируса денге путем прекращения его синтеза цепи РНК. Это взаимодействие подавляет пиковую виремию и рост цитокинов и предотвращает летальный исход у инфицированных животных, что повышает возможность нового лечения этого флавивируса . 7-деаза-аденозин аналог был показан, ингибирует репликацию вируса гепатита С . BCX4430 защищает от вирусов Эбола и Марбург . Такие аналоги аденозина потенциально полезны в клинической практике, поскольку их можно принимать перорально.

Противовоспалительные свойства

Аденозин считается противовоспалительным агентом на рецепторе A 2A . Было показано, что местное лечение аденозином ран стоп при сахарном диабете на лабораторных животных резко увеличивает восстановление и реконструкцию тканей. Местное введение аденозина для использования при недостаточности заживления ран и сахарном диабете у людей в настоящее время проходит клинические исследования.

Противовоспалительное действие метотрексата может быть связано с его стимуляцией высвобождения аденозина.

Центральная нервная система

В целом аденозин оказывает тормозящее действие на центральную нервную систему (ЦНС).
Стимулирующие эффекты кофеина объясняются прежде всего (хотя и не полностью) его способностью блокировать аденозиновые рецепторы, тем самым снижая тормозящий тонус аденозина в ЦНС. Это снижение активности аденозина приводит к увеличению активности нейромедиаторов дофамина и глутамата . Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что аденозин и агонисты аденозина могут активировать фосфорилирование рецептора Trk посредством механизма, который требует рецептора аденозина A 2A .

Волосы

Было показано, что аденозин способствует утолщению волос у людей с истонченными волосами. В исследовании 2013 года проводилось сравнение местного аденозина с миноксидилом при мужской андрогенетической алопеции , и было обнаружено, что он так же эффективен, как миноксидил (в общих результатах лечения), но с более высокой степенью удовлетворенности пациентов из-за «более быстрого предотвращения выпадения волос и появления недавно отросших волос» ( потребовались дальнейшие испытания для уточнения результатов).

Спать

Главный компонент каннабиса дельта-9-тетрагидроканнабинол (THC) и эндоканнабиноид анандамид (AEA) вызывают сон у крыс за счет повышения уровня аденозина в базальных отделах переднего мозга . Они также значительно увеличивают продолжительность медленного сна в течение третьего часа за счет активации рецептора CB1 . Эти результаты идентификации потенциального терапевтического использования в каннабиноидов , чтобы вызвать сон в условиях , когда сон может быть сильно ослаблен.

Медицинское использование

Наджелудочковая тахикардия

У людей с суправентрикулярной тахикардией (СВТ) аденозин используется для определения и преобразования ритма.

Некоторые СВТ могут быть успешно купированы аденозином. Это включает в себя любые повторно входящие аритмии, которые требуют AV-узла для повторного входа, например, AV-реентерабельная тахикардия (AVRT), AV-узловая возвратная тахикардия (AVNRT). Кроме того, предсердную тахикардию иногда можно купировать аденозином.

Быстрые ритмы сердца, которые ограничены предсердиями (например, фибрилляция предсердий , трепетание предсердий ) или желудочками (например, мономорфная желудочковая тахикардия ) и не вовлекают AV-узел как часть возвратного контура, обычно не преобразуются аденозином. . Однако в таких случаях скорость желудочкового ответа временно снижается при применении аденозина.

Из — за эффектов аденозина на AV узла-зависимого СВТ, аденозин рассматривается класс V антиаритмический агент . Когда аденозин используется для кардиоверсии ненормального ритма, для сердца нормально войти в желудочковую асистолию на несколько секунд. Это может сбивать с толку пациента, находящегося в нормальном сознании, и связано со стенокардическими ощущениями в груди.

Ядерный стресс-тест

Аденозин используется в качестве дополнения к перфузионной сцинтиграфии миокарда с таллием (TI 201) или технецием (Tc99m) (ядерный стресс-тест) у пациентов, которые не могут пройти адекватное стресс-тестирование с физической нагрузкой.

Дозировка

При назначении для оценки или лечения суправентрикулярной тахикардии (СВТ) начальная доза составляет от 6 мг до 12 мг, в зависимости от постоянных указаний или предпочтений врача, в виде быстрой . Из-за чрезвычайно короткого периода полувыведения аденозина линия IV начинается как можно проксимальнее (ближе) к сердцу, например, от антекубитальной ямки . За внутривенным введением часто следует промывание 10–20 мл физиологического раствора. Если это не дает эффекта (т. Е. Нет признаков транзиторной AV-блокады), дозу 12 мг можно ввести через 1-2 минуты после первой дозы. При введении для расширения артерий, например, в «стресс-тесте», доза обычно составляет 0,14 мг / кг / мин, вводимая в течение 4 или 6 минут, в зависимости от протокола.

Рекомендуемая доза может быть увеличена для пациентов, принимающих теофиллин, поскольку метилксантины предотвращают связывание аденозина на рецепторных участках. У пациентов, принимающих дипиридамол (персантин) и диазепам (валиум), дозу часто снижают, поскольку аденозин усиливает действие этих препаратов. Рекомендуемая доза также снижается наполовину у пациентов с застойной сердечной недостаточностью , инфарктом миокарда , шоком , гипоксией и / или хроническим заболеванием печени или хроническим заболеванием почек , а также у пожилых пациентов.

Статьи по Теме

Нуклеиновые кислоты

Нуклеиновые основания
  • Purics

    • Аденин
    • Гуанин
    • Гипоксантин
    • Ксантин
    • Хвост
    • 2,6-диаминопурин
  • Пиримидика

    • Тимин
    • Урацил
    • Цитозин
    • 5-гидроксицитозин
Нуклеозиды
Рибонуклеозиды
  • Аденозин ( А )
  • Риботимидин ( Т , м 5 ЕД )
  • Уридин ( U )
  • Гуанозин ( G )
  • Цитидин ( С )
  • Инозин ( I )
  • Ксантозин ( X )
  • Кевозин ( клавиша Q )
Дезоксирибонуклеозиды
  • Дезоксиаденозин
  • Тимидин
  • Дезоксиуридин
  • Дезоксигуанозин
  • Дезоксицитидин
Модифицированные нуклеозиды
  • Псевдоуридин ( ψ )
  • Дигидроуридин ( D )
  • м 1 А
  • м 2 А
  • м 6 А
  • м 6 2 А
  • я 6 А
  • т 6 А
  • А м
  • Ar (p)
  • DHT
  • м 3 U
  • пн 5 U
  • s 2 U
  • с 4 U
  • iG
  • м 1 G
  • м 2 G
  • м 2 2 G
  • G м
  • к 2 С
  • IC
  • ψC
  • ψiC
  • м 3 C
  • м 4 C
  • м 5 C
  • м 4 2 С
  • C м
  • ac 4 C
  • с 2 С
  • м 1 я
  • Я м
  • Археозин ( G * )
Нуклеотиды
Рибонуклеотиды
  • Монофосфат

    • AMP
    • м 5 ПМУ
    • UMP
    • GMP
    • CMP
    • IMP
    • XMP
  • Дифосфат

    • ADP
    • м 5 UDP
    • UDP
    • ВВП
    • CDP
    • IDP
    • XDP
  • Трифосфат

    • АТФ
    • м 5 UTP
    • UTP
    • GTP
    • ОСАГО
    • ИТП
    • XTP
  • Циклический

    • AMPc
    • CGMP
    • ди-GMPc
    • ADPRc
Дезоксирибонуклеотиды
  • Монофосфат

    влажный

  • TMP
  • свалка
  • dGMP
  • dCMP
  • Дифосфат

    • dADP
    • TDP
    • dUDP
    • dGDP
    • dCDP
  • Трифосфат

    • dATP
    • TTP
    • dUTP
    • dGTP
    • dCTP
Нуклеиновые кислоты
  • ДНК
  • ДНК
  • МтДНК
  • Хлоропластическая ДНК
  • CDNA
  • РНК
  • MRNA
  • Некодирующая РНК
  • миРНК
  • РРНК
  • TRNA
  • остричь
  • БОЛЬ
  • пРНК
  • RNApi
  • snoRNA
  • 7SK мРНК
  • ТмРНК
  • Олигонуклеотид
  • Список различных типов ДНК
  • Список различных типов РНК
Подобные не рибозиды
  • GNA
  • LNA
  • PNA
  • TNA
  • Морфолино
  • Плазмида
  • Лямбда-фаг
  • Космид
  • Искусственная хромосома
    • Бактериальный
    • Дрожжи
    • Человек
    • Получено из фага P1
  • Дидезоксирибонуклеотид
  • Нить нуклеиновой кислоты
  • Одноцепочечный
  • Двухцепочечный
  • Двухцепочечная РНК
  • Пара баз
  • Килобаза
  • Мегабаза
  • Портал клеточной и молекулярной биологии
  • Аптечный портал
  • Химический портал

Структура

Этот белок является членом семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), которые обладают семью трансмембранными альфа-спиралями , а также внеклеточным N-концом и внутриклеточным C-концом. Кроме того, на внутриклеточной стороне рядом с мембраной расположена небольшая альфа-спираль, часто называемая спиралью 8 (H8). структуры аденозин 2A — рецептора обнаруживает лиганд , связывающий карман , отличный от других структурно определенных GPCRs (то есть, бета-2 — адренергических рецепторов и родопсина ). Под этим первичным ( ортостерическим ) связывающим карманом находится вторичный ( аллостерический ) связывающий карман. Кристаллическая структура A 2A, связанного с антагонистом ZM241385 (код PDB: 4EIY), показала, что ион натрия можно найти в этом месте белка, что дало ему название «карман связывания ионов натрия».

Гетеромеры

Действия рецептора A 2A усложняются тем фактом, что в мозге были обнаружены различные функциональные гетеромеры, состоящие из смеси субъединиц A 2A с субъединицами других неродственных рецепторов, связанных с G-белком, что еще больше усложняет ситуацию. роль аденозина в модуляции нейрональной активности. Были обнаружены гетеромеры, состоящие из аденозина A 1 / A 2A , дофамина D 2 / A 2A и D 3 / A 2A , глутамата mGluR 5 / A 2A и каннабиноида CB 1 / A 2A , а также CB 1 / A 2A / Гетеротримеры D 2 , и функциональное значение и эндогенная роль этих гибридных рецепторов все еще только начинают разгадываться.

Роль рецептора в иммуномодуляции в контексте рака предполагает, что это важная молекула иммунной контрольной точки .

В иммунотерапии рака

Также было показано, что рецептор аденозина A2A играет регулирующую роль в адаптивной иммунной системе. В этой роли он действует аналогично рецепторам запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) и цитотоксических Т-лимфоцитов, связанных с белком-4 ( CTLA-4 ), а именно подавляет иммунологический ответ и предотвращает связанное с ним повреждение тканей. Внеклеточный аденозин собирается в ответ на клеточный стресс и распад в результате взаимодействия с индуцированным гипоксией HIF-1α . Обильный внеклеточный аденозин может затем связываться с рецептором A2A, что приводит к ответу, связанному с G s- белком, что приводит к накоплению внутриклеточного цАМФ, который функционирует в основном через протеинкиназу A, повышая регуляцию ингибирующих цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β ) и ингибирующие рецепторы (например, PD-1). Взаимодействие с FOXP3 стимулирует CD4 + T-клетки в регуляторные T reg- клетки, дополнительно подавляя иммунный ответ.

Блокада A2AR предпринималась с разными целями, а именно с иммунотерапией рака . В то время как несколько антагонистов рецептора A2A прошли клинические испытания для лечения болезни Паркинсона , блокада A2AR в контексте рака менее охарактеризована. Мыши, получавшие антагонисты A2AR, такие как ZM241385 (перечисленные выше) или кофеин, демонстрируют значительно замедленный рост опухоли из-за Т-клеток, устойчивых к ингибированию. Это дополнительно подчеркивается мышами с нокаутом A2AR, у которых наблюдается повышенное отторжение опухоли. Было показано, что ингибирование множественных контрольных точек имеет аддитивный эффект, о чем свидетельствует усиление ответа на блокаду PD-1 и CTLA-4 с помощью моноклональных антител по сравнению с блокадой единственного пути. Исследователи считают, что блокада A2AR может еще больше повысить эффективность такого лечения. Наконец, ингибирование A2AR посредством фармакологического или генетического воздействия на Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) дает многообещающие результаты. Было показано, что блокада A2AR в этих условиях увеличивает клиренс опухоли посредством терапии CAR Т-клетками у мышей. Нацеливание на рецептор A2A является привлекательным вариантом для лечения различных видов рака, особенно с терапевтическим успехом блокады других путей контрольных точек, таких как PD-1 и CTLA-4.







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *